雷洛昔芬聯合阿立哌唑治療絕經期女性精神分裂癥患者效果觀察

陳晶晶 蔡俊男 李曉一 陳勇華

精神分裂癥是臨床常見病及多發病，其發病率、致殘率高而治愈率低[1]，臨床癥狀主要包括陽性癥狀、陰性癥狀、認知缺陷等，存在多樣性和復雜性[2]。藥物治療是目前主要治療方式，但對陰性癥狀的治療效果欠佳[3]。研究表明，女性精神分裂癥患者發病率明顯高于男性，且以絕經期女性為主，這與絕經期婦女雌激素水平持續降低有關[4]。目前臨床上尚缺乏治療絕經期女性精神分裂癥的有效藥物。根據絕經期婦女雌激素水平的特點，Galletly等[5]提出“雌激素保護假說”。張雪姣等[6]研究證實，雌激素具有保護神經的作用。雷洛昔芬是第2代選擇性雌激素受體調節劑，臨床上常用于預防與治療絕經期后婦女骨質疏松癥[7]，但用于女性精神分裂癥的臨床報道較少。因此，本研究就雷洛昔芬聯合阿立哌唑治療絕經期女性精神分裂癥患者的療效進行觀察，并與僅用阿立哌唑治療的患者進行比較，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年1月至2020年1月東陽市第七人民醫院收治的76例絕經期女性精神分裂癥患者為研究對象，按隨機數字表法分為觀察組（雷洛昔芬聯合阿立哌唑治療）和對照組（僅阿立哌唑治療），每組38例。觀察組患者年齡50～65（57.11±3.28）歲；病程 1～7（3.67±0.23）個月；婚姻狀況：已婚 27 例，離異5例，喪偶6例。對照組患者年齡51～66（58.01±3.19）歲；病程 1～8（3.62±0.21）個月；婚姻狀況：已婚28例，離異5例，喪偶5例。兩組患者年齡、病程、婚姻狀況等一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。納入標準：（1）絕經期女性（連續停經＞1年）；（2）符合國際疾病分類第10版關于精神分裂癥的診斷標準；（3）依從性較好；（4）有顯著的陰性癥狀（陽性和陰性精神癥狀評定量表中1個及以上陰性癥狀≥4分）；（5）阿立哌唑持續治療半年以上且穩定期＞1個月；（6）未合并其他精神疾病。排除標準：（1）存在精神藥物濫用史；（2）對本研究所用藥物過敏；（3）有強烈的自殺傾向；（4）無監護人；（5）患有嚴重的軀體感染、內臟器官疾病、血液及代謝等系統疾?。唬?）存在智能障礙；（7）合并嚴重的狂躁或抑郁等情感障礙。本研究經東陽市第七人民醫院倫理委員會審查通過，所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）對照組僅給予阿立哌唑（規格：10 mg/片，國藥準字：H20041507，上海中西制藥有限公司）10 mg/次、1次/d口服治療，2周后根據患者療效和耐受情況逐漸增加劑量，最大可增加至30 mg/次，此后劑量維持不變，每日最高劑量不超過30 mg，連續治療12周。（2）觀察組給予雷洛昔芬聯合阿立哌唑口服治療，阿立哌唑的用法同對照組；雷洛昔芬[規格：60 mg/片（以 C28H27NO4S·HCl計），國藥準字：J20171080，法國PATHEON（禮來蘇州制藥有限公司分裝）]60 mg/次、1次/d，連續治療 12周。（3）兩組患者治療期間均不給予其他抗精神病藥物治療，若出現嚴重失眠則根據具體情況給予苯二氮類藥物、心境穩定劑或抗抑郁藥治療，若出現心動過速可給予普萘洛爾治療。

1.3 觀察指標 觀察并比較兩組患者治療前后血清雌二醇（estradiol,E2）水平、陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）評分、陰性癥狀評定量表（scale for assessment of negative symptoms,SANS）評分、生活質量綜合評定問卷（generic quality of life inventor-74，GQOLI-74）評分、臨床療效及藥物不良反應發生率。

1.3.1 血清E2水平檢測 治療前后采集患者肘靜脈血3～5 ml，離心后存于-40℃冰箱內備用。使用美國Beckman Coulter公司生產的ACCESS 2型號免疫化學發光分析儀檢測血清E2水平。

1.3.2 量表評估 （1）采用PANSS評估精神分裂癥病情嚴重程度，內容包括陽性量表7項、陰性量表7項和一般精神病理量表16項，評分0～7分，總分0～210分，得分越高表示病情越嚴重[8]。（2）采用SANS評估陰性癥狀，內容包括注意障礙3項、興趣缺乏5項、意志缺乏4項、思維貧乏5項和情感淡漠7項，評分0～5分，總分0～120分，得分越高表示臨床癥狀越嚴重[9]。（3）采用GQOLI-74評價生活質量，內容包括物質生活、社會功能、心理功能、軀體功能等4個維度20個因子，每個因子評分0～5分，總分0～100分，得分越高表示生活質量越高[10]。

1.3.3 臨床療效評價 依據2011年人民衛生出版社出版的《臨床精神病理癥狀學》相關標準。治愈：臨床癥狀消失且PANSS評分降低＞80%；顯效：臨床癥狀明顯改善且PANSS評分降低50%～80%；有效：臨床癥狀有所好轉且PANSS評分降低30%～＜50%；無效：無變化或加重。有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3.4 藥物不良反應評價 采用不良反應癥狀量表評價藥物不良反應發生情況，包括體位性低血壓、頭暈頭痛、嗜睡、便秘、BMI增加、失眠焦慮、月經期泌乳等。

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清E2水平比較 治療前，觀察組與對照組血清 E2水平分別為（146.23±1.98）、（146.19±2.31）μg/L，差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療后，觀察組、對照組血清E2水平分別為（161.03±1.11）、（149.87±1.03）μg/L，較治療前均明顯升高（均P＜0.05），且觀察組明顯高于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組患者PANSS評分比較 治療前，兩組患者PANSS的3個分量表評分比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），治療后均明顯降低（均P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者PANSS評分比較（分）

2.3 兩組患者SANS評分比較 治療前，兩組患者SANS的5個維度評分比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），治療后均明顯降低（均 P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者SANS評分比較（分）

2.4 兩組患者GQOLI-74評分比較 治療前，兩組患者GQOLI-74的4個維度評分比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），治療后均明顯升高（均P＜0.05），且觀察組明顯高于對照組（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者GQOLI-74評分比較（分）

2.5 兩組患者臨床療效比較 治療12周后，觀察組痊愈、顯效、有效、無效分別為 19、10、7、2 例，有效率為94.74%（36/38）；對照組痊愈、顯效、有效、無效分別為 13、6、9、10 例，有效率為 73.68%（28/38）。觀察組有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.6 兩組患者藥物不良反應發生率比較 治療過程中，觀察組藥物不良反應發生率為13.16%（5/38），明顯低于對照組的36.84%（14/38），差異有統計學意義（P＜0.05），見表 4。

表4 兩組患者藥物不良反應發生情況（例）

3 討論

相關數據表明，全世界精神分裂癥的終生患病率為3.8%～8.4%，其中女性發病率高于男性，城市高于農村[11]。精神分裂癥患者病程多遷延，反復發作，部分患者因病情或社會環境等原因需要長期住院，導致其日常生活能力降低，出現活動減少、行為退縮、情感淡漠、儀表不整等臨床表現，對其工作、學習及生活均造成嚴重的影響。研究表明，40歲以后女性精神分裂癥發病率高于男性，且女性患者癥狀更為嚴重、發病時間更久，絕經期由于激素變化而發生精神疾病的概率較高[12]。因此，對絕經期女性精神分裂癥患者給予及時有效的治療，對改善患者臨床癥狀及預后具有重要意義。

目前臨床上治療精神分裂癥首選抗精神病藥物。阿立哌唑是一種新型的二代抗精神病藥物，可選擇性拮抗神經中樞多巴胺通路來改善患者的陰性癥狀；同時還能拮抗5-羥色胺受體，進一步發揮抗精神病的效應[13-15]。近年來，新型輔助治療技術成為臨床研究的重點。有文獻報道女性更年期雌激素功能不足與其精神分裂癥高發率有關[16]，對于絕經期女性精神分裂癥患者，可輔助采取雌激素治療[17]。雷洛昔芬是非甾體苯并噻吩衍生物，與多巴胺受體相結合可發揮與雌激素相似的作用，但不良反應發生率低于雌激素[18]，可作為女性精神分裂癥輔助治療的潛在選擇。孫秋芳等[19]研究證實，雷洛昔芬可以明顯改善絕經后女性精神分裂癥患者的認知功能。張曉芬等[18]的一項Meta分析結果證實，雷洛昔芬輔助治療女性精神分裂癥不僅能夠改善患者各種精神癥狀，且嚴重不良反應較少。本研究結果顯示，治療12周后，觀察組有效率明顯高于對照組，提示雷洛昔芬聯合阿立哌唑可有效改善絕經期女性精神分裂癥患者的臨床癥狀。雷洛昔芬是一種選擇性雌激素受體調節劑，可升高女性E2水平[20]。本研究結果顯示，治療前，兩組患者血清E2水平比較差異無統計學意義；治療12周后均明顯升高，且觀察組高于對照組。此外，治療后，觀察組PANSS的3個分量表評分均低于對照組，提示雷洛昔芬聯合阿立哌唑可降低絕經期女性精神分裂癥患者PANSS評分，與國外研究報道的雷洛昔芬對精神分裂患者陰性癥狀及陽性癥狀均有較好的改善作用一致[17]；但與Kianimehr等[21]報道的雷洛昔芬只對絕經期女性精神分裂癥患者的陽性癥狀有效果存在差異，分析原因可能與本研究納入的患者是陰性癥狀為主的絕經期女性精神分裂癥患者有關。

陰性癥狀能夠有效預測精神分裂癥患者的心理社會功能和長期結局，其與多巴胺功能降低有關，主要是由于前額葉多巴胺活動性降低導致的。李曉曉等[22]的動物實驗表明，雌激素可通過改善海馬神經元損傷、增加腦組織單胺類遞質含量和緩解下丘腦-垂體-腎上腺軸的亢進來發揮圍絕經期抗抑郁作用。既往研究報道女性絕經后精神分裂癥的發病風險較高，可能與絕經后女性雌激素水平降低有關[23]。本研究結果顯示，治療12周后，觀察組SANS的5個維度評分均低于對照組，提示雷洛昔芬聯合阿立哌唑可降低絕經期女性精神分裂癥患者陰性癥狀評分。分析原因可能是兩藥聯合具有協同作用，進而有效改善絕經期女性精神分裂癥患者的陰性癥狀，但具體機制仍需進一步研究證實。

生活質量是評價療效的重要指標之一。本研究對雷洛昔芬聯合阿立哌唑治療絕經期女性精神分裂癥患者的生活質量進行評價，結果顯示治療12周后，觀察組GQOLI-74的4個維度（物質生活、社會功能、心理功能、軀體功能）評分均高于對照組，提示雷洛昔芬聯合阿立哌唑治療可提高絕經期女性精神分裂癥患者的生活質量。李麗靜等[24]研究證實，阿立哌唑可提高女性精神分裂癥患者的生活質量，與本研究結果一致。本研究對用藥安全性進行分析，結果顯示治療過程中，觀察組不良反應發生率明顯低于對照組，提示雷洛昔芬聯合阿立哌唑治療絕經期女性精神分裂癥患者的安全性較高。

綜上所述，雷洛昔芬聯合阿立哌唑治療絕經期女性精神分裂癥患者效果明顯，可有效改善患者的陰性癥狀，提高生活質量，且不良反應較少。