浸潤性肺腺癌患者預后危險因素分析

宋嘉文 續力云 黃燕燕 樂涵波

我國肺癌的發病率逐年增加，現已經成為我國病死率最高的惡性腫瘤之一。肺腺癌中的原位腺癌和微浸潤腺癌患者若接受根治性手術，則其疾病特異性生存率分別為100%或接近100%；而與之對應的浸潤性腺癌，預后則相對較差。因此，探究影響浸潤性肺腺癌患者預后的影響因素，能夠有助于盡早對患者進行干預治療從而改善其預后。目前雖已有對浸潤性肺腺癌患者預后危險因素的探討，但其預后指標和預測模型始終沒有統一的標準。本研究通過分析浸潤性肺腺癌患者的臨床病理資料，從而分析影響浸潤性肺腺癌患者預后的危險因素，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2012年1月至2015年12月經舟山醫院手術病理檢查確診為浸潤性肺腺癌的患者368例，其中男 163例，女 205 例；年齡 29～85（60.0±11.2）歲。納入標準：（1）初次確診為非小細胞肺癌（NSCLC）者；（2）診斷前未接受抗腫瘤治療者；（3）臨床資料齊全者。排除標準：（1）合并多個肺部病變者；（2）患有自身免疫系統疾病者；（3）患有糖尿病者；（4）合并其他重大疾病者。獲取所有患者的臨床資料，包括性別、年齡、Ki-67、腫瘤病理亞型、腫瘤類型、腫瘤大小、有無發生淋巴結轉移和生長部位。隨訪截止時間2020年9月1日。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 病理學診斷 對所有患者病理切片進行HE染色，且均經2名高年資病理醫生進行判斷。腫瘤分期根據第八版肺癌TNM分期。

1.3 免疫組織化學染色 制作5μm厚的石蠟切片，常規脫臘至水。經熱抗原修復后用PBS清洗，使用3%過氧化氫室溫滅活內源性酶，再次經PBS清洗，5%牛血清白蛋白（BSA）封閉20 min后加入Ki-67一抗4℃過夜，PBS洗凈后加入二抗，室溫2 h環境下洗凈后使用顯色液顯色。采用標記指數評價Ki-67染色，在Ki-67染色最強的區域，陽性染色細胞被定義為具有清晰染色的細胞核，當1 000個腫瘤細胞陽性染色比例＞15%時即為Ki-67陽性。

1.4 統計學處理 采用SPSS 25.0統計軟件。計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier分析患者的5年生存率；采用Cox回歸分析影響預后的危險因素，采用優勢比（OR）及95%CI描述其相對風險。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 浸潤性肺腺癌患者臨床病理特征分析 所有患者均完成手術治療，至隨訪日期為止，患者死亡71例，生存297例。由表1可見，死亡組和存活組患者在Ki-67、腫瘤病理亞型、腫瘤類型、腫瘤大小、有無淋巴結轉移方面比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），而在性別、年齡、腫瘤生長部位方面比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

表1 浸潤性肺腺癌患者臨床病理特征分析（例）

2.2 浸潤性肺腺癌患者生存分析 結果顯示Ki-67指數、腫瘤大小均與患者的5年生存率呈顯著相關（均P＜0.05，見圖1a、d，插頁）。無淋巴結轉移的患者5年生存率（91.1%）明顯優于有淋巴結轉移的患者（31.7%），差異有統計學意義（P＜0.05，見圖1b，插頁）。在不同的病理亞型中，以微乳頭為主的肺腺癌患者5年生存率明顯低于以附壁生長為主的患者（P＜0.05，見圖1c，插頁）。而腫瘤類型為周圍型患者的5年生存率明顯優于中央型患者（P＜0.05，見圖 1e，插頁）。

圖1 浸潤性肺腺癌患者術后5年生存曲線（a：不同Ki-67指數分組患者術后5年生存曲線；b：不同淋巴結轉移分組患者術后5年生存曲線；c：不同腫瘤病理亞型分組患者術后5年生存曲線；d：不同腫瘤大小分組患者術后5年生存曲線；e：不同腫瘤類型分組患者術后5年生存曲線）

多因素Cox回歸分析表明，Ki-67指數和有無淋巴結轉移均是影響浸潤性肺腺癌患者預后的獨立危險因素（均P＜0.01），且高Ki-67指數與死亡的風險呈正相關（P＜0.01）。而腫瘤大小、腫瘤類型以及腫瘤病理亞型與浸潤性肺腺癌患者預后無明顯相關性（均P＞0.05）。見表2。

表2 浸潤性肺腺癌患者生存分析

3 討論

國內外有諸多關于浸潤性肺腺癌的研究，但尚缺乏預測浸潤性肺腺癌患者預后的指征。本研究對經病理檢查結果證實為浸潤性肺腺癌患者的臨床病理特征進行了分析，得出Ki-67、有無淋巴結轉移是影響患者預后的重要因素，與浸潤性肺腺癌的疾病轉歸密切相關。

Ki-67是細胞在G1、S、G2和M期出現的核抗原，可以準確反映細胞的增殖活性。在本研究中，單因素分析發現Ki-67是影響浸潤性肺腺癌患者預后的危險因素，多因素分析發現Ki-67是影響患者預后的獨立危險因素，本研究結果與先前的報道相一致[1]。也有研究報道有無淋巴結轉移與浸潤性肺腺癌的預后相關[2]。

本研究所納入的影響因素中年齡、腫瘤生長部位、腫瘤大小以及腫瘤病理亞型與浸潤性肺腺癌患者預后均無明顯相關。有文獻表明，年齡是影響浸潤性肺腺癌患者預后的獨立危險因素[10]，隨著患者年齡的增長，其死亡風險增加。在本研究中，兩組患者年齡比較差異無統計學意義，因此未將年齡作為本研究患者的預后指標。肺癌的位置與浸潤性肺腺癌患者預后關系的研究存在爭議，傳統的胸外科學研究所示，腫瘤位于肺下葉者預后相對腫瘤位于上肺者較差[11]；而其他研究則表明，在早期肺癌中，不同肺葉腫瘤的分布位置與預后無明顯相關[12]。本研究的分析結果顯示，腫瘤的生長部位與預后無明顯相關性，因此本研究亦未將腫瘤生長部位作為患者預后指標。生長方式和腫瘤大小亦未作為本研究的預后指標。本研究仍存在一些局限性和不足之處，首先，這是一項回顧性研究，不可避免地會產生選擇性偏倚；其次，本研究樣本例數較少，尤其是死亡病例較少；最后，患者病理切片保存時間的不一致也會產生結果上的偏差。

本研究結果發現Ki-67和淋巴結轉移是影響浸潤性肺腺癌患者預后的獨立危險因素，這將為臨床醫生判斷患者預后提供重要依據，更為指導該類患者治療時間窗提供可靠實驗基礎。