白蛋白紫杉醇治療HER-2陰性晚期乳腺癌的效果和安全性分析

黃平 黃佳歡 陳俊青 邵喜英 石磊 黃圓 曹文明 鄭亞兵 王曉稼 陳占紅

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]。轉移性乳腺癌預后差，5年生存率僅為22%[2]。紫杉烷類作為治療轉移性乳腺癌最有效的細胞毒性藥物，無論是單純用藥還是聯合用藥，與使用其他類型的藥物相比，患者有更大的生存獲益[3]。白蛋白紫杉醇，又名白蛋白結合型紫杉醇，或注射用紫杉醇（白蛋白結合型），作為其中一種紫杉烷類藥物，是紫杉醇和人血清白蛋白的無溶劑膠體懸浮液。由于白蛋白紫杉醇較傳統溶劑型紫杉醇更能延長患者的疾病進展時間和提高客觀緩解率[4]，2005年被美國FDA批準為單藥治療轉移性乳腺癌，推薦劑量為260 mg/m2，每3周給藥1次，21 d為1個周期[5]。臨床研究發現，白蛋白紫杉醇較多西他賽更能提高總緩解率，更能延長轉移性乳腺癌患者的無疾病進展生存期（progression-free survival,PFS）、總生存期（overall survival,OS）[5-8]；進一步研究發現，白蛋白紫杉醇可每周150 mg/m2的劑量給藥或與其他藥物聯合使用，在根據個體情況調整治療方面更具有靈活性和安全性[9-11]。2013年，白蛋白紫杉醇被國家食品藥品監督管理局批準于中國上市，但目前國內關于其療效、生存獲益和安全性的研究報道不多。基于此，本研究回顧性分析白蛋白紫杉醇治療人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER-2）陰性晚期轉移性乳腺癌患者的效果和安全性，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性選取2013年1月至2019年9月在中國科學院大學附屬腫瘤醫院使用白蛋白紫杉醇治療的HER-2陰性晚期轉移性乳腺癌患者72例。納入標準：（1）原發灶經組織病理學檢查確診乳腺癌；（2）在組織學或細胞學上被證實患有局部晚期或轉移性乳腺癌；（3）原發病灶浸潤性成分HER-2免疫組化為陰性或（+），或免疫組化（++）但經熒光原位雜交證實HER-2陰性；（4）至少接受過2周期針對晚期轉移性疾病的含白蛋白紫杉醇方案的治療，且可以評價療效。排除標準：（1）缺乏治療前基線影像信息，不能評估療效的患者；（2）不能配合進行生存隨訪或生存期不明的失訪病例；（3）轉移灶浸潤性成分HER-2免疫組化（+++）或免疫組化（++）經熒光原位雜交證實HER-2陽性。在本研究中，為良好反映內分泌治療的實際作用，激素受體（hormone receptor,HR）陽性定義為原發灶或轉移灶雌激素受體（estrogen receptor,ER）或孕激素受體（progesterone receptor,PR）表達≥10%；HR陰性定義為原發灶或轉移灶ER和PR表達均＜10%。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 患者治療方案均為注射用紫杉醇（白蛋白結合型）（美國Celgene Corporation有限責任公司，100 mg/瓶，批號：6118243等；或石藥集團歐意藥業有限公司，100 mg/瓶，批號：B04181214等）單藥化療或聯合用藥。注射用紫杉醇（白蛋白結合型）用法為125 mg/m2第 1、8、15天給藥，每 28 d為1個周期；或 125 mg/m2第1、8天給藥，每21 d為1個周期；或260 mg/m2給藥，每21 d為1個周期，靜脈滴注。

1.3 隨訪療效及生存評價 采用住院、門診及電話隨訪，隨訪至患者出現疾病進展或死亡。療效根據實體瘤療效評價標準1.1版（response evaluation criteria in solid tumor,RECIST 1.1）進行評價，分為完全緩解（complete remission,CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩定（stabledisease,SD）和疾病進展（progression disease,PD）。CR：所有目標病灶都消失。PR：較基線病灶長徑總和縮小≥30%。SD：較基線病灶長徑總和有縮小但未達部分緩解或有增加但未達疾病進展。PD：較基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶。客觀有效率（objective responserate,ORR）是指CR和PR患者所占比例。疾病控制率（disease controlrate,DCR）是指CR、PR或SD≥24周患者所占比例。PFS定義為使用含白蛋白紫杉醇治療方案的起始日期至疾病進展或死亡日期的時間。OS定義為自使用含白蛋白紫杉醇治療方案的起始日期至死亡或隨訪截止日期。

1.4 安全性評價 采用常見不良反應評價標準5.0版（CTCAE 5.0）評價治療過程中相關的不良反應。

1.5 統計學處理 采用SPSS25.0統計軟件。計數資料以頻數和構成比表示，兩組比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，PFS的比較采用Wilcoxon秩和檢驗；單因素和多因素分析采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般臨床資料 72例患者均為女性，其中64例（88.89%）為初治Ⅰ～Ⅲ期患者，8例（11.11%）為初治Ⅳ期患者。患者首次接受白蛋白紫杉醇治療的年齡為30～74歲，中位年齡54.5歲。腫瘤原發灶HR陽性41例（56.94%），HR陰性31例（43.06%）。9例（12.50%）轉移灶HR陰性而原發灶HR陽性。37例（51.39%）患者采用單藥注射用紫杉醇（白蛋白結合型）化療，35例（48.61%）聯合用藥治療，其中15例聯合其他化療藥物（聯合卡培他濱7例，聯合順鉑5例，聯合卡鉑1例，聯合洛鉑1例，聯合吉西他濱1例），6例聯合內分泌治療（聯合氟維司群3例，聯合阿那曲唑1例，聯合托瑞米芬1例，聯合依西美坦1例），10例聯合抗血管靶向治療（聯合阿帕替尼8例，聯合貝伐珠單抗2例），4例聯合抗PD-1單抗免疫療法。患者在一線及以上的PFS期內完成白蛋白紫杉醇治療的周期數，以125 mg/m2第1、8天給藥，每21 d為1個周期，共計2～16個周期，中位周期數為6個，共53例患者；以125 mg/m2第1、8、15天給藥，每28 d為1個周期，共計3～11個周期，中位周期數為6.5個，共16例患者；以260 mg/m2給藥，每21 d為1個周期，共計6～11個周期，共3例患者，中位周期數為6個。

2.2 療效 截止日期2020年4月，患者中位隨訪時間11.75個月。一線和二線使用白蛋白紫杉醇的患者共30例，CR 4例（13.33%），PR 12例（40%），SD 14例（46.67%），ORR為53.33%，DCR為100.00%；三線及以上的患者有 42例，PR 18例（42.86%），SD 20例（47.62%），PD 4例（9.52%），ORR為42.86%，DCR為90.48%。全組患者的中位 PFS（median PFS，mPFS）為 6.13 個月。一線和二線治療患者的mPFS為8.83個月，三線治療及以上患者的mPFS為4.70個月。中位OS（median OS,mOS）為17.37個月。截至隨訪結束，仍有6例患者未進展，36例患者死亡，均死于腫瘤或腫瘤并發癥。

2.3 一二線和三線及以上使用單藥白蛋白紫杉醇治療或聯合用藥的療效和生存情況 使用單藥白蛋白紫杉醇治療的有36例，mPFS為5.20個月；聯合用藥的有36例，mPFS為7.20個月。兩者比較有統計學差異（P＜0.05），見圖 1。

在一二線治療中，使用單藥白蛋白紫杉醇的mPFS為6.80個月，聯合用藥的mPFS為10.10個月；在三線及以上線數治療中，使用單藥白蛋白紫杉醇的mPFS為4.57個月，聯合用藥的mPFS為4.73個月。

2.4 患者PFS影響因素分析 Cox回歸模型單因素分析顯示，患者年齡、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）體力狀況評分（0～1，2分及以上）、初治時疾病分期、既往是否使用過紫杉類藥物、既往是否使用過蒽環類藥物、有無腦轉移與PFS無關（均 P＞0.05）；而轉移灶數目、治療線數、有無內臟轉移、轉移灶較原發灶分子類型改變、是否聯合治療與PFS有關（均P＜0.05），見表1。多因素分析顯示轉移灶較原發灶分子類型改變、治療線數是與PFS有關且是獨立的影響因素（均P＜0.05），見表2。

表1 影響患者PFS的單因素Cox回歸模型分析

表2 影響患者PFS的多因素Cox回歸模型分析

2.5 不良反應 72例患者使用白蛋白紫杉醇累積治療時間的中位數為6.13個月。1～2級不良反應較輕，無需特殊處理。本研究主要評價3～4級不良反應。3級血液學不良反應包括WBC減少癥22例（30.56%），中性粒細胞減少癥18例（25%），PLT減少癥1例（1.39%），Hb減少癥12例（16.67%）；4級血液學不良反應包括WBC減少癥2例（2.78%），中性粒細胞減少癥5例（6.94%），PLT減少癥4例（5.56%），Hb減少癥2例（2.78%）。發現發熱性中性粒細胞減少事件5例（6.94%）。

另外與白蛋白紫杉醇最相關的非血液學毒性主要表現為周圍神經病變和乏力，16例患者（22.22%）記錄了至少2級以上的周圍神經感覺病變；10例（13.89%）表現為1～2級的乏力。其他1～2級非血液學不良反應包括關節疼痛6例（8.33%），胸悶8例（11.11%），咳嗽、咳痰6例（8.33%），心率增快2例（2.78%），腹痛、腹瀉4例（5.56%）。3級非血液學不良反應包括周圍神經感覺病變 1例（5.56%），轉氨酶升高 5例（6.94%），4級非血液學不良反應包括轉氨酶升高1例（1.39%）。未發現有過敏反應相關事件。無因白蛋白紫杉醇治療死亡的患者。

3 討論

白蛋白紫杉醇是將疏水性紫杉醇和人血清白蛋白結合后的新型紫杉類藥物，無須使用溶劑，利用其轉運機制可促進藥物更多進入腫瘤細胞內，從而增加藥物的抗腫瘤療效[12]。白蛋白紫杉醇被美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network,NCCN）指南推薦用于治療聯合化療失敗的轉移性乳腺癌。在以往的研究中，Gradishar等[4]的研究發現一線使用白蛋白紫杉醇260 mg/m2，每21 d為1個周期，相較于傳統紫杉醇175 mg/m2，每21 d為1個周期，更能延長患者的疾病進展時間（time to progress,TTP）和 ORR（23.0周比16.9 周，P＜0.05；33% 比 19%，P＜0.05），二線以上使用OS也顯著升高（56.4周比46.7周，P＜0.05）。Palumbo等[13]的研究也指出二線白蛋白紫杉醇治療HER-2陰性的轉移性乳腺癌，治療劑量為單藥260 mg/m2，每21 d為1個周期，ORR為48%，mPFS為8.9個月，臨床獲益率（clinical benefit rate,CBR）為77%。另外一項關于一線治療302例轉移性乳腺癌研究，將白蛋白紫杉醇150mg/m2第 1、8、15天給藥，每 28 d為 1個周期，對比多西他賽100mg/m2每21 d為1個周期療效，研究者評估和獨立放射科醫生評估均證實150 mg/m2第1、8、15天給藥，每28 d為1個周期的白蛋白紫杉醇顯著延長mPFS（14.6個月比7.8個月，P＜0.05；12.9個月比7.5個月，P＜0.01）[6]，甚至后期的隨訪證實 150 mg/m2第 1、8、15天給藥，每28 d為1個周期的白蛋白紫杉醇相較于多西他賽組顯著延長mOS為7.2個月[5]。本研究入組72例患者治療均嚴格參照NCCN指南及中國乳腺癌治療指南進行，同時在治療過程中，白蛋白紫杉醇的給藥劑量及方案因患者的情況進行調整至耐受。相比既往研究，本研究一線和二線使用白蛋白紫杉醇的ORR為53.33%，DCR為100%；三線及以上ORR為42.86%，DCR為90.48%，以上數據反映中國人群的近期療效要好于國外的研究。此外，本研究全組的mPFS為6.13個月。治療一線和二線患者的mPFS為8.83個月，三線及以上治療患者的mPFS為4.70個月。上述結果為中國人群使用白蛋白紫杉醇的遠期療效提供了數據。同時也提示越早使用白蛋白結合型紫杉醇，患者生存越獲益。

為了進一步研究人群基線臨床特征和采取的臨床治療手段是否對療效和生存產生不同影響，本研究分析了可能對PFS產生潛在影響的各個臨床因素，結果顯示轉移灶較原發灶分子類型改變（9例轉移灶活檢顯示為HR陰性，而原發灶HR陽性）和治療線數與PFS有關且是獨立的影響因素。在既往報道的真實世界研究中，HR陽性TTP為6.20個月，HR陰性為4.90個月，多因素分析HR陰性患者疾病進展風險更高，且具有統計學意義[8]。而在本研究中，HR陽性PFS為6.73個月，HR陰性為5.60個月，兩者臨床療效相近。另外Bernardo等[14]指出使用時的化療線數增加將降低總OS，而DCR是OS改善的指標。Marschner等[8]研究指出治療線數、ECOG體力狀況評分、年齡、激素受體狀態是影響生存的獨立因素。而在本研究所包括的患者臨床實際治療過程中，醫生選擇的治療方案（包括單藥和聯合方案）已經綜合考慮了患者的各種狀態，最終本研究的結果發現只有治療線數和轉移灶較原發灶分子類型改變是PFS的獨立影響因素。針對于三陰性的轉移性乳腺癌，研究發現atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇與對照組相比更能延長轉移性三陰性乳腺癌患者的PFS[15]。白蛋白紫杉醇聯合免疫治療在延長患者生存中看到了曙光，而本研究也發現聯合治療能延長患者生存期。另外本研究的結果提示在已知原發灶分子分型的基礎上，需要積極進行轉移灶的活檢以明確激素受體是否轉陰，對于判斷白蛋白紫杉醇的療效具有領先的提示作用，同時能夠為調整治療策略提供參考。

本研究中，白蛋白紫杉醇不良反應主要為中性粒細胞的下降及周圍神經感覺異常。Marschner等[8]研究發現3/4級的不良反應主要表現為中性粒細胞的下降（4.02%）、周圍神經感覺異常（4.30%），而本研究中心的中性粒細胞3/4級下降（31.94%）發生率較高，可能是由于患者聯合用藥導致的不良反應增加。

綜上所述，白蛋白紫杉醇治療HER-2陰性轉移性乳腺癌患者療效明顯且安全，早線使用白蛋白紫杉醇更能延長患者生存，同時需要積極進行轉移灶的活檢以確定轉移灶分子類型較原發灶是否發生轉變，對于判斷白蛋白紫杉醇治療的效果具有提示作用，并可能改變治療策略。