抗腫瘤新藥I期臨床試驗中藥物的配制及給藥途徑分析

趙亞瓊，盧 靜，劉曉紅

（北京大學腫瘤醫院Ⅰ期臨床病區 北京 100142）

近年來隨著藥物臨床試驗各項新政的公布及落實，中國抗腫瘤藥物臨床試驗已進入蓬勃發展時期，2019年中國共登記了474項腫瘤藥物臨床試驗，其中Ⅰ期臨床試驗所占比例為47.3%，占比最高[1]。I期臨床試驗是新藥邁向臨床過程中的第一步。這一步不僅是為了觀察藥物對受試者的安全及毒性反應，同時收集藥代動力學相關參數，確定最大耐受劑量，也為該藥上市后指導臨床運用提供依據[2-4]。I期臨床試驗藥物的精確配制和準確使用是保證其質量的重要環節，本文總結了我科I期臨床試驗藥物配制方法及不同藥物的準確給藥，為規范臨床試驗給藥流程和保證受試者用藥安全提供參考。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年9月—2020年6月入院Ⅰ期臨床病區住院患者。納入標準：年齡≥18歲，男女均可；經病理確診為惡性腫瘤；通過負責試驗項目的醫生及研究護士篩查，均符合試驗入組要求；意識清楚，能夠正確回答問題；均自愿參加臨床試驗。

1.2 研究方法

總結2019年9月—2020年6月I期臨床病區住院患者接受的抗腫瘤藥物臨床試驗藥物治療進行分析探討。

2.結果

2019年9月—2020年6月我院共有903例次抗腫瘤試驗藥物治療，分別為54項臨床試驗，其中免疫治療方案20項、靶向治療方案12項、靶向+免疫治療方案7項、靶向+化學治療方案1項、免疫+化學治療方案11項、化學治療3項。I期試驗用藥在臨床應用時相對其他常規藥物新穎，每位護士應熟悉并掌握臨床試驗方案，確保嚴格遵循試驗方案[5]，遵醫囑給藥，保證在臨床試驗過程中受試者合理用藥[6]。現總結出903例次抗腫瘤藥物治療中的不同藥物給藥途徑，見表1。

表1 I期抗腫瘤試驗藥物的給藥途徑統計

3.藥物配制與給藥途徑

3.1 臨床試驗藥物配制

靜脈滴注、泵入和靜脈推注的臨床試驗藥物均需要按照試驗方案要求進行準確配制[7]，903例次給藥中，共計781例次藥物配制。非細胞毒藥物在科室治療室由護士完成配制，細胞毒藥物送到靜脈藥物調配中心（pharmacy intravenous admixture services, PIVAS）進行集中配制。

3.1.1基本配制方法 試驗藥物配制要遵循“現用現配”的原則。開具醫囑后，護士雙人核對，主管護士測量患者生命體征，確定生命體征平穩，由臨床研究協調員（clinical research coordinator, CRC）通過主管醫生開具的處方，到本院試驗藥房經藥劑師核對后領取所用試驗藥物，密閉式運送至病房，由護士與CRC雙人核對醫囑單、臨床試驗藥物處方及藥物標簽，核對臨床試驗名稱、受試者姓名、受試者編號、藥物名稱、藥物劑量及有效期等。配置前要進行手消，同時戴好口罩、帽子和手套，做好防護工作。配制過程中根據方案要求：固定體積配制要準確完成藥品體積轉換（注射液使用藥物體積＝患者實際用藥劑量÷單支劑量×單支注射劑體積；粉針劑使用藥物體積＝患者實際用藥劑量÷單支針劑量×單支溶劑體積），根據體積轉換結果抽出與藥液體積相同的溶媒，將藥液注入剩余溶媒中，確保用藥液體積固定；非固定體積配制可直接將患者所需劑量的注射液或溶解后的粉針劑直接注入溶媒。配制過程中需雙人在場，一人配制，另一人負責核對。配制完畢后剩余藥物及空安瓿放進原有包裝，統一按照我中心藥物管理流程進行回收、銷毀[8]。這個過程中所有參與人員在操作前均需要接受GCP培訓、藥物管理流程培訓和臨床試驗方案中藥物配制和使用的相關培訓，并獲得主要研究者的授權。

3.1.2細胞毒藥物配制的特殊要求 細胞毒藥物需要送到PIVAS進行集中配制。細胞毒藥物從臨床試驗藥房取回后由護士和CRC核對，并將藥物及相關配制表格一起送至PIVAS由專職藥師進行配制。因臨床試驗質量管理的特殊性，所以需要對PIVAS的藥師進行GCP培訓和臨床試驗方案中藥物配制要求的培訓，并指導其進行藥物配制表格的填寫，以保證其能精確配制藥物并準確記錄相關數據。

3.2 臨床試驗給藥途徑

3.2.1靜脈滴注 由于臨床試驗對于給藥速度、給藥時間有嚴格的要求，而輸液泵能夠確保藥液勻速、穩定、準確地輸入受試者體內[9]，所以在試驗用藥前需要查看輸液泵電量、性能及是否在校準時間內。然后將輸液器按要求卡入輸液泵卡槽中，根據總液體體積和方案要求給藥時間，正確設置輸液速度及輸液總量，啟動液體輸注。準確記錄試驗用藥輸注開始時間。在此過程中護士應嚴格完成三查八對，確認無誤后再執行。輸液過程中加強巡視，觀察輸液是否通暢，輸液部位是否疼痛、紅腫或漏液，輸液泵是否報警，受試者是否有不適癥狀，如有不適癥狀及時請示負責的研究醫生是否給予相應處理，以確保受試者安全，并準確記錄發生時間及給予的處理措施。輸液結束后，記錄輸注結束時間。為保證患者安全，輸入試驗藥物過程中應對受試者進行心電監護，并根據試驗方案要求準確收集及記錄受試者生命體征狀況。

3.2.2口服給藥 口服給藥相對方便、比較安全，是常用的一種給藥方式[10]。由于Ⅰ期臨床試驗需要監測給藥前后不同時間點的血藥濃度，所以在給藥前先將口服藥取回備好，抽取給藥前PK血后用標準量的水送服藥物，然后根據方案計算后續采血時間，并準確記錄采血及給藥時間。發藥前要完成三查八對。在密集采血完成后受試者可以出院自行服藥，主管護士負責建立微信群，根據藥物的口服時間及劑量制定服藥表格，離院前教會受試者及家屬正確按時準確用藥，并及時記錄用藥情況。如有問題，及時聯系研究護士或者研究醫生，確保用藥時間及劑量的準確。

3.2.3泵入 氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）為抗代謝類葉酸類似物，特異性抑制胸苷酸合酶而發揮抗腫瘤作用，是臨床最常用的抗腫瘤藥物之一[11]。根據mFOLFOX6/FOLFIRI方案要求，5-FU應持續靜脈用藥46 h，需要化療泵輔助泵入。用藥前護士帶好口罩、帽子、手套，做好防護，三查八對無誤后，打開輸液泵延長管的帽蓋，2名護士同時觀察是否有化療藥泵入延長管，待第一滴化療藥泵出延長管時，連接患者中心靜脈管路，妥善固定，并在化療泵外觀標注輸液開始時間，用記號筆畫出化療泵里面的液體量，便于之后觀察、對比。化療結束后由護士取下化療泵，并記錄時間，確保在規定的時間內順利完成治療。

3.2.4靜脈推注 一些I期臨床試驗的低劑量組，用藥劑量比較低，注射體積比較小，需要進行靜脈推注[12]。由于臨床試驗對于用藥時間和用藥速度的嚴格要求，需要使用注射泵進行靜脈推注。通常用注射器抽吸藥物，將空氣排盡后，分離針頭連接注射泵管，泵管的另一頭與留置針接頭連接，根據方案要求泵入體積及速度然后啟動勻速推藥[13]。準確記錄液體泵入的起止時間。

4.總結

I期臨床試驗主要是了解藥物的代謝、排泄過程，對于藥物的配制和使用有嚴格的設計及要求，所以在配制過程中要準確計算劑量、體積，精確抽吸配制，使用時要按照方案要求準確設置各種給藥設備、準確給藥并準確記錄起止時間，以保證臨床試驗給藥相關數據的完整性和精準度，最終保證臨床試驗的質量。