生物制品在促進巨大肩袖撕裂愈合的應用研究進展

閻海威，梁 廣

（廣西柳州市工人醫院運動醫學及肩肘外科 廣西 柳州 545007）

巨大肩袖撕裂的手術處理對外科醫生提出了技術和生物學上的挑戰。大多數巨大肩袖撕裂的患者肌腱都有慢性病變，如肌腱攣縮和肌腱丟失，肌肉萎縮和肌肉脂肪浸潤，所有這些都為成功修復創造了技術上和生物學上的巨大挑戰。同時在微觀組織水平上，巨大肩袖撕裂在生物環境受到損害，慢性損傷的肩袖肌腱受到細胞和血管數量減少的影響，同時伴隨廣泛的膠原組織的破壞以及膠原蛋白濃度降低[1]。最近的文獻報道表明，在關節鏡下修復巨大肩袖撕裂后，結構失敗率可以達到最高94%，其中80%的復發性撕裂發生于巨大肩袖撕裂縫合術后。雖然患者在臨床上表現良好，但復發與較不滿意的結果有關聯，并且需要額外的治療[2]。對于這類巨大肩袖損傷的患者，目前生物制劑可能有助于增強愈合。在本文中，我們的目的是提供一個最常見的促進愈合生物制品的概述，并評價其在治療中的有效性的最新和最高質量的證據。

1.生物制品在促進巨大肩袖撕裂愈合的應用

肩袖損傷修復的生物力學在過去的二十年里得到了廣泛的研究，并且在許多病例中，通過更好的手術技術和更好的修復結構其術后愈合及功能得到了有效的促進。為了優化肌腱愈合的完整性和減少肌腱結構失效，研究人員最近開始關注通過改變肩袖手術后的組織生物學來改善愈合環境.生物制劑如PRP、支架和干細胞已被研究作為一種手段用于增強肌腱-骨界面愈合和改善肌肉和肌腱質量。由于巨大肩袖撕裂是最難治療的撕裂類型，因此在這一患者群體中，生物制劑可能有助于增強肌腱-骨界面愈合和改善結構完整性。

1.1 富含血小板血漿（PRP）

PRP是一種含高血小板濃度的全血成分，當被激活時，會釋放生長因子來幫助組織修復。目前的文獻討論了多種生物佐劑以促進愈合，并且研究了PRP在擴大手術和非手術治療中的潛在益處。例如，PRP可以刺激肌腱骨愈合，因為它含有高濃度的生長因子，可以影響細胞遷移、組織成熟和炎癥。具體來說，TGF-B3通過減少患病人體組織中IL-1B的產生而增加肌腱強度，并降低IL-1B的促炎作用[3]，此外，研究表明，含有高濃度血小板的PRP配方可通過VEGF誘導新生血管生成，并可提供一個臨時基質，以幫助組織肩袖肌腱重塑[4]。然而在高質量的臨床研究中，PRP對愈合和臨床結果的有益影響一直不一致。在許多研究PRP在各種大小撕裂中療效的薈萃分析中，也存在著結果的不一致，即PRP與未治療的對照組相比沒有總體的臨床優勢[5]。一些隨機對照試驗報告了PRP的促進肌腱結構愈合的潛力。然而，這些隨機對照研究缺乏長期的隨訪；此外，PRP的有效性仍有待討論。因此，沒有足夠的證據對其使用提出建議。最近的2016年AAOS共識聲明指出了推進PRP治療的幾個障礙，并就未來的研究應該如何努力克服這些挑戰提出了建議，原因很可能是由于許多研究未能包括足夠的PRP配方的實驗細節[6]。因此，我們建議未來的研究應集中于報告其配方和應用過程，以便更好地了解其潛在的好處。

1.2 支架：細胞外基質（ECM）vs.合成材料

目前細胞外基質（ECM）支架和合成支架分別在生物上增強內在愈合潛能和機械上加強肌腱與骨界面的修復初步顯示了它的重要作用。ECMs是由闊筋膜或脫細胞的哺乳動物組織（如真皮和小腸黏膜下層）制成的生物支架，可分為同種異體移植物和異種移植物.合成支架由許多不同類型的聚合物組成，如聚丙烯、聚l-乳酸、聚碳酸酯聚氨酯、聚己內酯和聚二氧雜酮。兩種類型的支架都可以用于修復的巨大的肩袖撕裂，特別是對于不可修復的巨大撕裂其可用于增加（覆蓋）或橋接（插入）。近年來，脫細胞人真皮膠原異體移植物作為一種細胞外基質支架，在擴大或橋接巨大的肩袖撕裂方面已成為一種流行。這些移植物缺乏細胞成分，這將宿主炎癥反應的風險降到最低，并允許有組織的主動重塑[7]。人工支架的優勢在于其機械強度和降低疾病傳播的風險。然而，它們具有更高的生物不相容性風險，因為它們會引起異物反應，導致感染、穩定性下降、滑膜炎、骨溶解和骨關節炎[8]。上囊重建（SCR）是另一個很有前途的移植重建方向，越來越多地用于治療不可修復的肩袖撕裂。在這項技術中，移植物被固定在關節盂上結節的內側，而不是肌腱殘端，以重建肩關節上囊，防止肱骨頭上脫出[9]。值得注意的是，在比較人工和生物支架的生化特性時，使用橋接技術的再撕裂率可能低于使用增強術的再撕裂率，異種移植物在臨床和功能結果上最不理想，并且有最高的再撕裂率，并且無論哪種移植物都無法與天然岡上肌腱相匹配[10]。因此，盡管仍存在一些問題，如合理的結構、合適的適應證和療效等，但ECM和合成支架以及SCR都可以作為巨大撕裂的治療方案，特別是在天然肌腱受損和需要額外機械增強的情況下。

2.3 干細胞

在過去的幾年里，有大量關于干細胞治療改善肌腱愈合的研究。骨髓來源的干細胞（bone marrow stem cells, BMSCs）和脂肪來源的干細胞（adipose-derived stem cells, ADSCs）是兩種間充質干細胞（mesenchymal stem cells, MSCs），目前其一直是臨床前研究的主要焦點。由于骨髓間充質干細胞具有成為外基質細胞、軟骨細胞、成骨細胞以及產生生長因子等，因此骨髓間充質干細胞具有促進血管再生、提高修復強度和質量的潛能。尤其是巨大撕裂的修復通常會受到肌腱脂肪變性和萎縮的影響，在這一領域干細胞顯示出最大的愈合潛力[11]。如果應用MSCs來增強大面積撕裂的修復，愈合效果可能取決于肌腱慢性病變，如脂肪變性和肌肉萎縮，以及缺損的大小。另外對于療效而言同樣重要的是MSCs的收獲、加工和制備方式。根據2006年國際細胞治療協會的聲明，研究人員使用不同的分離和擴增間充質干細胞的方法，以及不同的表征細胞的方法，使得比較和對比研究結果變得困難。標準化的報告措施減少管理制備方面的含糊不清，并有希望擴大使用其條件[12]。

2.結論

巨大的肩袖撕裂有最高的再撕裂風險。可降低再撕裂率并促進愈合的常見生物形式包括富血小板血漿（PRP）、支架和間充質干細胞（MSCs）。PRP在改善肩袖愈合中的作用已經被研究過，隨機對照試驗和meta分析的結果顯示了混合的結果。大多數關于大、塊狀撕裂的研究表明PRP降低了再撕裂率，但結構完整性與臨床結果之間的聯系仍不清楚。細胞外基質（extracellular matrix, ECM）和人工合成支架可以在增強和橋接修復中促進愈合。薈萃分析顯示脫細胞異體真皮移植比異體真皮移植有更好的愈合率和結果。用骨髓干細胞增強的合成支架只在體外進行過研究，但在結合機械穩定性和誘導生物反應方面很有希望。上包膜重建是一種令人興奮的移植重建方法，對于大的和大量的撕裂具有良好的早期臨床效果。在動物實驗中，骨髓源性干細胞和脂肪源性干細胞改善肌腱修復的生物力學特性，并增強愈合過程的組織學發現，然而，從人體研究中缺乏證據。總之，有許多生物學上的選擇，以加強肩袖修復患者的撕裂。由于混合的結果和缺乏高質量的標準化研究，我們目前不能推薦PRP作為肩袖修復的輔助手段。ECM和合成支架以及SCR都可以使用，特別是在固有肌腱受損，需要額外機械增強的情況下。迄今為止，對干細胞的研究最少，因此目前很難給出支持或反對使用干細胞的建議。綜上所述，支架、PRP和干細胞的組合在治療過程中使用，可以改善愈合，避免再撕裂。如果能找到最佳的治療方案，巨大肩袖撕裂的患者將有可能從生物制劑中獲益。未來的前瞻性高質量的研究是必要的，以便更好地界定本文中提到的生物制劑的作用。