二甲雙胍治療非糖尿病疾病的作用研究進展

文燦麗

（全州縣人民醫院 廣西 桂林 541500）

二甲雙胍因具有良好的單藥/聯合治療的療效和安全性而成為全球防控糖尿病的核心藥物。近年發現除了具有顯著的降糖作用，還具有抗腫瘤、抗衰老、抗炎作用等方面的功能。本文就二甲雙胍治療非糖尿病疾病進行綜述，為該藥在其它疾病領域的應用提供參考。

1.二甲雙胍抗腫瘤作用

糖尿病可能是多種腫瘤，如結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌等的風險因素。近年研究發現，二甲雙胍除降糖外還有抗腫瘤作用，這不同于其他降糖藥物[1]。二甲雙胍抗腫瘤作用機制可能有2種：一是直接作用主要通過促進腺苷活化蛋白激酶（MAPK）通路的激活、降低胰島素樣生長因子1（IGF1）水平、抑制腫瘤細胞增殖并促進其凋亡和減少能量消耗；二是間接抑制作用主要通過對免疫功能的激活、對腸道菌群的調節、對腫瘤細胞遷移及轉移的抑制及與化療藥物聯用增效作用。（1）IGF1能刺激血管平滑肌的增殖，激活血管內皮生長因子，從而增加結直腸癌腫瘤細胞的生長。季華等[2]研究發現，結直腸癌異常隱窩是結直腸癌的早期表現，二甲雙胍具有劑量依賴性減少直腸異常隱窩病灶數量從而抑制結腸癌。張群慧[3]等研究表明，CD133是結腸癌干細胞最具代表的表面標志物，使用二甲雙胍后，結腸癌干細胞表面CD133蛋白表達較之對照組下降。Garrett等[4]研究發現129例2型糖尿病合并結直腸腫瘤患者中，服用二甲雙胍患者生存中位時間較未使用患者延長21.6個月，二甲雙胍可以提高結直腸癌患者的總生存期。（2）二甲雙胍可通過抑制抗增殖活性調節的鋅指蛋白的表達從而抗乳腺癌增殖。二甲雙胍聯合紫杉醇通過激活AMPK信號轉導通路并調節乳腺癌細胞凋亡而抑制乳腺癌細胞的活力[5]。（3）劉佳玲[6]等研究中表明胰腺癌干細胞是一種腫瘤細胞，二甲雙胍能靶向該腫瘤細胞，切斷干細胞能量從而達到抗腫瘤目的。IGF-1R相關信號轉導通路與腫瘤的形成發展有關，IGF-1R在胰腺癌組織中水平明顯高于正常組織[7]，而二甲雙胍可通過改善胰島素抵抗下調IGF-1來抑制腫瘤。（4）有研究報告在1611例樣本對照試驗中發現，長期服用二甲雙胍治療的伴糖尿病的卵巢癌患者約有51.0%左右無進展生存期≥5年[8]。因此，認為二甲雙胍可作為治療卵巢癌患者的重要手段。（5）AMPK的下游哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是細胞生長和蛋白合成的關鍵激酶，有研究表明，二甲雙胍能活化進子宮內膜癌細胞中AMPK從而抑制mTOR信號通路影響蛋白質的合成進而抑制子宮內膜癌細胞的生長。賀天虎等[9]研究發現，二甲雙胍可抑制子宮內膜癌細胞的遷移能力，其使用的劑量和時間與遷徙能力呈反比關系。

2.二甲雙胍抗衰老作用

近年研究發現二甲雙胍具有抗衰老作用，炎癥、細胞存活、應激防御、自噬和蛋白質合成等多種通路與衰老密切相關。二甲雙胍抗衰老作用機制可能是（1）通過活化AMPK；（2）抑制哺乳動物mTOR；（3）降低IGF受體信號通路；（4）降低活性氧（ROS）產生和調節長壽蛋白（SIRTs）發揮作用，從而延緩衰老，延長預期壽命。2016年，美國第一項臨床試驗：二甲雙胍抗衰老的研究獲得FDA批準[10]。二甲雙胍激活AMPK通路，增加線粒體的生物合成，減少自由基的產生從而發揮抗衰老作用。二甲雙胍可通過抑制mTOR，阻止細胞衰老并延長壽命，哺乳動物mTOR基因是雷帕霉素作用靶點，mTOR參與包括蛋白質和脂質合成，調節細胞周期，抑制自我吞噬和炎癥因子釋放，在線蟲、果蠅和小鼠中阻斷mTOR能夠延長壽命。二甲雙胍可通過與熱量相關的方式預防衰老和延長壽命，其機制可能是激活AMPK、抑制mTOR及其下游相關分子[11]。哺乳動物中IGF1信號分子與壽命有關，降低小鼠中IGF1水平能延長壽命，二甲雙胍可降低IGF1水平從而延長壽命。SIRTs是一種可調節壽命的基因，能調節代謝和老化作用。在ob/ob小鼠中，二甲雙胍激活SIRT1,促進自噬作用從而延長壽命[12]。

3.二甲雙胍抗炎作用

早期研究表明，二甲雙胍對人血管內皮細胞和平滑肌細胞具有抗炎作用。二甲雙胍抗炎主要是（1）通過對促炎因子釋放的減少及抗炎因子合成的促進；（2）激活AMPK途徑；（3）抑制mTOR信號通路；（4）抗氧化應激方式達到抗炎作用[13]。有實驗發現：二甲雙胍可以抑制糖尿病小鼠肝庫普弗細胞（KCs）的炎癥反應并改善其吞噬功能，對肝KCs起到保護作用[14]。有研究證實，二甲雙胍通過增加IL-12和腫瘤壞死因子的表達而使炎癥因子IL-8和IL-10及轉化生長因子得到抑制從而抗炎。二甲雙胍激活AMPK劑量依賴性地抑制核因子NF-KB來抑制炎癥。已經證實，二甲雙胍通過阻斷人類的血管平滑肌細胞中磷脂酰肌醇3-激酶途徑抑制NF-KB的激活從而抑制炎癥[15]。二甲雙胍通過抑制mTOR信號通路從而使NF-KB介導的前炎癥細胞因子IL-12合成受到抑制，促進抗炎因子IL-10的產生而抗炎。Fang等[16]研究發現長時間低劑量的二甲雙胍可升高轉錄因子E2相關因子2的轉錄活性和上調谷胱甘肽過氧化物酶7的表達，進而延緩人類成纖維細胞和間充質干細胞的衰老。二甲雙胍通過抑制脂多糖，減少促炎因子IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF-a）的釋放而達到抗炎作用[17]。

4.小結

二甲雙胍因其安全性和有效性而成為治療T2DM的一線藥物，不僅在治療糖尿病，還在非糖尿病外其它疾病方面有治療作用。目前，二甲雙胍在抗腫瘤及抗炎和抗衰老等方面的應用引起了廣泛關注，但是，二甲雙胍在非糖尿病作用的具體機制還不是很清楚，我們仍需進一步的研究二甲雙胍對非糖尿病疾病方面的影響。