獨活寄生湯對膝骨關節炎療效及關節液炎癥因子影響的Meta分析

王康，曾凡，盧敏，廖懷章

1 湖南中醫藥大學 湖南長沙 410208

2 湖南中醫藥大學第一附屬醫院 湖南長沙 410007

3 邵陽正大骨傷科醫院 湖南邵陽 422900

膝骨關節炎（Knee osteoarthritis，KOA）是一種常見骨病，它的病變主要涉及關節軟骨退變、破壞以及骨質的增生，使膝關節力線逐漸改變，最終導致的膝關節疼痛、腫脹，甚至活動受限，畸形。通過多項研究，KOA在全球的發病率接近4%[1]，超過60歲的人群發病率接近35%，且不斷處于上升趨勢[2]。目前研究認為膝骨關節炎的發生、發展與炎性因子有密切關系[3]。所以如何在治療中控制并降低炎性因子成為了目前治療此病的中重要方法。獨活寄生湯有補肝腎、祛除濕、補氣血、止痹痛之功，在臨床中應用廣泛且證實對KOA的治療有一定效果，同時也有研究證實獨活寄生湯對于降低炎癥因子有一定效果，為進一步確認獨活寄生湯對KOA的臨床療效及對膝關節局部炎癥因子作用效果，本文對相關臨床研究進行Meta分析，為臨床提供參考依據。

資料與方法

1 文獻納入標準

①研究對象：符合國內外指南，確診為KOA患者；②研究類型：必須為隨機對照實驗；③干預措施：治療組干預措施為單獨使用獨活寄生湯或在對照組的基礎上加用獨活寄生湯；對照組干預措施為常規治療；④結局指標：包含總體有效率、關節液中TNF-α、IL-1、IL-6、hs-CRP至少一項為測量指標。

2 文獻排除標準

①診斷標準或療效標準不明確；②非RCT；③數據相同卻多次發表的文獻；④非人類在體實驗；⑤綜述、會議記錄、畢業論文、護理記錄、個案或專家經驗等；⑥實驗方法不恰當；⑦非關節液檢測指標。

3 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、維普數據庫、中國生物醫學數據庫、萬方數據庫、pubmed、Cochrane Library6個數據庫檢索，以“獨活寄生湯”“骨關節炎，膝”“因子”檢索詞單獨或組合使用檢索。時間為各數據庫建庫時間直至2020年04月05日，為了增加搜索范圍，沒有對日期和人口及證型施加限制。pubmed檢索策略方法如圖1所示。

4 文獻篩選與質量評分

2名研究人員獨立地進行了文獻檢索，并對所查文獻進行查重、核實，然后閱讀摘要和正文，根據納入標準采納符合標準的研究，根據排除標準淘汰不達標的文獻，最后評價結果由2位研究者交叉篩查，由第三和第四名研究者協助解決存在分歧的文章。研究提取的信息包括：①納入文獻基本情況；②研究對象的特征；③結局指標等。選擇總分為7分的Jadad量表，根據納入的隨機對照的方式、是否分配隱藏、盲法的使用情況、數據的完整性4個方面評分。（≤3分判定為低質量，＞3分判定為高質量）

5 統計學分析

本次研究分析統計得來的數據分為二分量資料和連續型資料兩大類，根據類別的不同分別用危險比（OR）、均數差（MD）對統計數據進行分析，CI效應值選擇95%。選用異質性指數I2指數表示各項研究間的異質性大小，I2≤50%意味著納入的研究同質性較好，此時選用固定效應模型對統計數據進行合并分析；反之則選用隨機效應模型。當總體異質性較大時，通過軟件進一步對數據進行敏感性分析尋找異質性來源。本次研究由Revman5.3軟件進行統計分析。

圖1 pubmed數據庫檢索策略示意圖

結 果

1 文獻篩選流程及結果

初次檢索出的文獻共340篇，經過Endnote軟件去重后有251篇再次審核，通過閱讀標題及摘要后排除：綜述、非人類在體實驗、會議記錄、護理記錄、個案或專家經驗、研究結論數據不一致等文獻，共獲得獨活寄生湯治療膝骨關節炎對炎癥因子影響的隨機對照試驗30文獻。閱讀全文后，根據限定的研究納入及排除標準最終決定納入的文獻共16篇，全部為中文文獻。文獻檢索流程見圖2。

圖2 文獻檢索流程圖

2 納入文獻的基本特征

納入的16項[4-19]研究均為RCT，共1432例被納入研究，其中實驗組合計719例，對照組合計713例。在臨床療效研究在臨床療效判定上主要以總體有效率、關節液中TNF-α、IL-1、IL-6、hs-CRP5個指標為標準。臨床療效分級包括臨床治愈、顯效、有效和無效4級標準，總體有效率作為結局指標包括臨床治愈率、顯效率及有效率3者之和。納入的研究基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

3 納入文獻的質量評價

本次分析采用改進版Jadad評分量表（≤3分為判定為低質量，大于3分判定為高質量），對納入的16項研究[4-19]進行文獻質量的評估，評估結果顯示：16項研究報告均為低質量研究，9 項研究[4，6-8，11，15-18]得3 分，余下 7 項研究[5，9，10，12-14，19]得分為 2 分。7 項研究[4，6，7，11，15，17，18]運用了隨機數字表法，1 項研究[8]運用隨機抽簽法，1項研究[16]運用投硬幣法，其余7項研究[16]實驗只提及隨機字樣。所有研究數據完整。但以上文獻均未將原始數據呈現，只能通過研究者得總結報告進行評價，使分析存在信息偏倚的可能。由于所有文獻沒有報告研究人員及受試人員施盲情況，導致實施性偏倚風險評估為高風險，但以上研究是目前所能檢索到的相對質量較高的文獻。研究風險偏倚圖見圖 2，3。

表2 納入文獻的Jadad評分

圖2 納入文獻偏倚風險圖

圖3 納入文獻偏倚風險總結

4 干預措施比較

此16項[4-19]實驗研究中，實驗組為獨活寄生湯加減方、或在對照組的基礎上加用獨活寄生湯加減方，對照組為常規治療。

5 Meta分析結果

5.1 總體有效率 納入文獻共 11 項[4，6，811-14，17-19]研究報道了總體有效率，Meta分析檢測異質性結果為：同質性較大（P=0.96，I2=0%）。故采用固定效應模型分析，結果顯示：實驗組治療措施對于KOA總體有效率高于對照組 [OR=4.46，95%CI（2.88，6.92），Z=6.68，P＜0.00001]。見圖 4。

5.2 治療后關節液TNF-α值 納入文獻共15項[4-6，8-19]研究報道了治療后膝關節液TNF-α值，Meta分析檢測示存在異質性（P＜0.00001，I2=100%），選擇隨機效應模型，Meta分析得到的結果提示：實驗組治療措施對于降低KOA患者關節液TNF-α炎癥因子效果優于對照組 [MD=-3.55，95%CI（-4.11，-2.99），Z=12.37，P＜0.00001]。見圖 5。

5.3 治療后關節液IL-1值 納入文獻共5項[5，7，10，13，16]研究報道了治療后膝關節液IL-1值，Meta分析檢測示存在異質性（P＜0.00001，I2=98%），選擇隨機效應模型，Meta分析得到的結果提示：實驗組治療措施對于降低KOA患者關節液IL-1炎癥因子效果優于對照組 [MD=-2.62，95%CI（-3.09，-2.15），Z=10.90，P＜0.00001]。見圖 6。

5.4 治療后關節液IL-6值 納入文獻共11項[4，8-13，16-19]研究報道了治療后膝關節液IL-6值，Meta分析檢測示存在異質性（P＜0.00001，I2=96%），選用隨機效應模型。Meta分析得到的結果提示：實驗組治療措施對于降低KOA患者關節液IL-6炎癥因子效果優于對 照 組 [MD=-3.61，95%CI（-4.64，-2.59），Z=6.92，P＜0.00001]。見圖 7。

5.5 治療后關節液hs-CRP值 納入的研究共3項[6，16，17]報道了治療后膝關節液 hs-CRP 值，檢測異質性（P=0.40，I2=0%），森林圖示同質性大，選用固定效應模型。Meta分析得到的結果提示：兩組不良反應率無顯著性差異 [OR=-1.59，95%CI（-2.08，-1.10），Z=6.33，P＜0.00001]。見圖 8。

6 安全性分析

納入的16項研究共4項研究記錄了不良反應，其中實驗組計入719例膝骨關節炎患者，出現5例惡心、頭暈患者，并為對不良反應患者進行相對應處理，停藥后自行緩解；713例患者被納入對照組，出現25例惡心、便秘，3例嘔吐伴腹痛，均未處理，停藥后自行緩解。

7 敏感性組分析

RevMan5.3軟件分析后，關節液TNF-α、IL-1、IL-6的治療后值示存在較大異質性，對納入研究逐一排除進行敏感性分析，對結果無明顯影響，提示meta分析結果穩定性好。

8 發表偏倚

對最終納入超過11篇研究的總體有效率進行繪制漏斗圖分析有無發表偏倚（見圖9），從漏斗圖上可以看出為兩側散在不對稱點，結果圖表明納入的研究存在發表性偏倚。再結合納入研究部分樣本量小且質量偏低。這些因素同樣是導致發表性偏倚的因素。

討 論

圖4 2組膝關節患者總體有效率Meta分析結果

圖5 2組膝關節患者關節液TNF-α值Meta分析結果

圖6 2組膝關節患者關節液IL-1值Meta分析結果

圖7 2組膝關節患者關節液IL-6值Meta分析結果

圖8 2組膝關節患者關節液hs-CRP值Meta分析結果

圖9 總體有效率的漏斗圖

在中醫學中，膝骨關節炎歸屬于痹癥之膝痹，中醫學理論認為因肝腎虧虛，伴風寒濕邪侵襲，或因跌撲損致氣滯血瘀，邪氣結聚[20]。《內經·痹論篇》曰：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也。”認為風寒濕邪對于KOA的發病有至關重要的作用，獨活寄生湯中防風、秦艽具有祛風濕之功效；肉桂通利血脈兼具祛寒；細辛辛溫發散，乃祛寒止痛之臣藥；桑寄生、牛膝、杜仲可補肝腎，強筋骨；當歸、生地黃、川芎則養血活血；茯苓、黨參、甘草為補氣健脾，扶助正氣之佐藥，以上諸藥合用，祛邪不上正，扶正不礙邪。再通過臨床辨證加減，達到更好的臨床療效。本研究針對獨活寄生湯治療KOA的臨床療效及對其降低炎癥因子的效果進行分析，通過多種檢索方式選擇納入研究實證的文獻，通過大量不同的個案研究形成證據鏈。此次Meta分析考慮異質性的來源：1）納入研究的患者的基本特征及病程、炎癥因子的初始值、炎癥指標計量單位有顯著差異；2）部分治療組單純使用獨活寄生湯，部分治療組使用獨活寄生湯聯合對照組。

本研究的局限性：①納入研究的質量低，共有7項隨機研究未提及隨機序列分配的方法，所有研究未提及分配隱藏以及盲法從而影響結局的準確性，而分配隱藏和隨機序列等試驗設計的缺陷就讓選擇性偏倚成為高風險，與此同時，臨床治療的療效也有可能被高估[21，22]；②部分研究存在樣本量少，樣本量少得到的結果往往會與大樣本的研究有差異[23]；③納入的文獻都為中文文獻，在中國境內具有一定的代表性，但相較于其他國家、其他人種效果如何？需要進一步的研究證明；④臨床的結局指標單位不統一。

研究展望：①研究設計嚴謹性，從隨機序列的產生、雙盲設計、分配方式隱藏，不斷提高研究的方法學質量；②建立多中心多樣本的試驗研究，提高研究的準確性。

總結以上多項研究分析，獨活寄生湯對KOA患者有較好的臨床療效，且能降低局部炎癥，推薦臨床單獨使用或聯合用藥。由于納入研究的數量及質量有限制，以上結論仍需開展多中心、雙盲、隱藏分配方式以及大樣本的RCT試驗研究。