兒童急性闌尾炎病因學研究進展

馮 偉 趙旭峰 綜述 崔華雷 審校

兒童急性闌尾炎(acute appendicitis，AA)約占小兒外科急性腹痛的20%～30%，臨床上多認為AA的病因為糞便殘渣或淋巴組織增生阻塞闌尾管腔，導致管腔內高壓力，損害黏膜的完整性，進而導致感染并最終發生AA[1]。但最近有研究認為，AA的發生還與原發性感染、遺傳及基因易感性、飲食、外傷及環境等因素有關[2]。目前我國對兒童AA的病因尚無系統的認識，現就兒童AA的病因綜述如下。

一、闌尾腔梗阻的相關因素

臨床上普遍認為兒童闌尾管腔梗阻的常見原因為淋巴組織增生及糞便殘渣(包括糞石、食物殘渣等)，但少數情況下也可由異物、寄生蟲和腫瘤導致梗阻。闌尾管腔梗阻后腔內壓力增高，造成闌尾缺血及黏膜屏障破壞，進而導致細菌過度生長并繼發炎癥反應，病理上多表現為闌尾管腔肌壁和周圍組織水腫和中性粒細胞浸潤[1]。Pieper等[3]通過動物實驗也證實闌尾腔梗阻可以產生AA的病理組織學表現。有學者認為，淋巴組織增生是兒童闌尾管腔梗阻最常見原因，但其是兒童生長發育引起的原發性淋巴組織增生還是繼發于其他炎癥或損傷，目前尚無此方面的研究資料[4]。

(一)糞便殘渣梗阻

早在1846年Volz就提出糞便殘渣梗阻可導致闌尾炎。據統計，穿孔和壞疽性AA患者中糞便殘渣梗阻的發生率很高，而在非穿孔性AA中糞便殘渣的發生率較低[5]。目前，糞便殘渣所致AA是其病因學的主要學說，但近期多項研究顯示AA中糞便殘渣梗阻的發生率并不高。Singh等[6]對273例兒童AA的研究發現，糞便殘渣梗阻發生率為29.9%，糞便殘渣梗阻的患者中發生AA穿孔的比例為56.1%。此研究還發現兒童闌尾炎糞便殘渣梗阻的發生率始終高于成人(29.9%vs.13.7%)，且兒童闌尾炎糞便殘渣梗阻中穿孔發生率也顯著高于成人(56.1%vs.27.5%)[6]。所以，兒童闌尾炎出現管腔糞便殘渣梗阻發病率較成人更多見，且梗阻后更易出現穿孔。筆者分析原因可能如下： ①兒童腸道運動功能不成熟，結腸及回腸易出現蠕動波紊亂，導致回盲部壓力增高而易使糞便殘渣進入闌尾腔； ②兒童消化能力較成人弱，食物殘渣成形更易造成闌尾腔梗阻； ③兒童闌尾屏障功能低，發生梗阻后炎癥反應更劇烈，更易出現穿孔[7]。

(二)鋇劑潴留梗阻

Ince等[8]曾報道闌尾腔內鋇潴留可導致AA。在口服鋇劑或灌腸檢查中，80%～90%的患者可因鋇劑充盈而看到整個闌尾，并且其中約10%的闌尾鋇劑殘留超過72 h。兒童鋇餐檢查前在低殘留飲食下已改變腸道運動，闌尾中鋇劑的自發排出時間比成人更長，所以AA發病風險更高，其發病時間從鋇餐檢查后4 d至4年不等[8]。因為鋇是惰性的，對胃腸道幾乎無生理作用，由化學刺激引發急性炎癥的概率低。故闌尾鋇潴留所致AA多認為是鋇劑潴留導致闌尾管腔狹窄或閉塞而引起急性炎癥。因此，筆者建議鋇餐檢查前后應向患者告知闌尾鋇潴留導致急性炎癥風險，若鋇劑檢查后患者出現腹痛癥狀，需警惕AA可能。

(三)寄生蟲梗阻

蛔蟲是世界上最常見的腸道寄生蟲，蛔蟲感染在兒童中發病率為4%～28%[9]。從19世紀晚期首次發現在AA闌尾腔內發現蛔蟲，蛔蟲感染與AA的相關性已被證實，但蛔蟲在AA病因學中的作用機制仍存在爭論。Yabanoglu等[10]在1 446例AA中發現蛔蟲的感染率為0.62%，對感染蛔蟲的AA切除標本病理檢查不僅發現中性粒細胞浸潤，還可見嗜酸性粒細胞浸潤和淋巴組織增生。多項對AA的回顧性研究還報道了闌尾腔中絳蟲、阿米巴、血吸蟲及細粒棘球絳蟲等寄生蟲感染，病理檢查與Yabanoglu的結論一致，此外研究還表明寄生蟲感染所致AA人群中兒童比成人更常見[11]。寄生蟲感染導致兒童AA的機制可能包括： ①蟲體亂鉆進入闌尾管腔時對黏膜的損傷，導致闌尾黏膜屏障破壞； ②蟲體在進入闌尾腔內的同時也將腸內細菌帶入闌尾； ③蟲體或感染后闌尾淋巴濾泡反應性增生對闌尾管腔的機械性梗阻。這說明寄生蟲相關性兒童AA可能為多因素共同作用的結果。

(四)腫瘤相關梗阻

腫瘤所致闌尾管腔梗阻以闌尾原發性上皮性腫瘤和神經內分泌腫瘤多見，但目前尚未見原發性上皮性腫瘤所致兒童AA的相關報道[12]。闌尾神經內分泌腫瘤(neuroendocrine tumor，NET)是兒童最常見的胃腸道上皮腫瘤，其發病率為1/100萬～2/100萬，淋巴結是最常見的轉移部位[13]。大多數兒童NET位于闌尾的頂端,約63% 的腫瘤可通過闌尾壁層滲入闌尾周脂肪或闌尾中膜[14]。NET多以AA發病，常在闌尾切除后病理檢查中發現，約占闌尾切除中的0.169%[15]。Wu等[16]對45例NET患者的研究發現，28例出現類似AA的臨床表現，其中22例病理學上有闌尾炎癥征象。筆者認為闌尾腫瘤導致的AA可能與腫瘤內壞死或壓迫闌尾管腔導致急性炎癥反應相關。

二、感染因素

(一)細菌感染

Salminen等[17]的臨床研究中發現部分AA患者接受抗生素保守治療的效果優于手術切除，這提示AA可能是一種細菌性疾病。國內也有學者建議對闌尾腔無梗阻的兒童AA行抗生素保守治療[18]。傳統上認為是細菌感染是闌尾腔梗阻或炎癥的繼發性結果，但最近有證據提示原發性細菌感染可能是AA的病因，部分AA與糞石或淋巴組織增生等闌尾腔梗阻因素無關。有研究表明，在AA和正常的闌尾中可分離出來的微生物包括脆弱擬桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌和各種消化道鏈球菌等，但AA和非AA患者闌尾內的細菌群落組成存在較大差異[19]。對于闌尾原發性細菌感染所致炎性病變，目前多認為與口腔內定植菌遷移和闌尾內菌群紊亂相關。Guinane等[20]在對兒童AA的研究中發現，梭桿菌(口腔中多見)存在于大多數闌尾炎中，其可穿透闌尾的上皮和黏膜下層從而激發炎癥反應，而且梭桿菌的比例隨著闌尾炎癥程度的增加而增加。另一項研究發現闌尾炎和正常闌尾均含有梭桿菌，但闌尾炎中梭桿菌豐度明顯增高，而且其它口腔中的微生物(如孿生菌屬和微單胞菌屬)在闌尾炎標本中含量也較豐富[21]。Blod等[22]認為口腔內包含多種引起全身炎癥過程的病原體，餐后口腔病原體從口腔-胃-闌尾遷移可能是潛在的感染途徑。所以，若兒童患有口腔感染疾病(如牙周炎、牙齦炎等)，其發生AA的風險將增高[23]。

非傷寒沙門菌感染是兒童AA罕見的病因。國外有學者曾報道非傷寒沙門氏菌感染所致急性胃腸炎，這類患者可在腹瀉病程中發生AA[24]。這可能由于腸道感染所致闌尾內淋巴濾泡增生，且腹瀉可引起腸道菌群紊亂、破壞黏膜屏障，這些因素都增加了闌尾腔內侵襲菌感染的風險。兒童闌尾因為其獨特的解剖結構、黏膜屏障功能及腸道菌群構成，更易出現菌群紊亂和原發細菌感染，故非傷寒沙門菌感染導致兒童AA的生理病理機制可從闌尾管腔梗阻、黏膜屏障破壞及致病菌感染等方面解釋。

(二)病毒感染

由于AA和流感之間的季節性聯系是已知的，有研究表明病毒性疾病和闌尾炎發病有一定聯系[2]。Richardsen等[25]對277例兒童AA病理標本分析，發現了闌尾病毒感染的依據，其中以腺病毒感染最為多見(5.4%)，其次為輪狀病毒(4.7%)、流感病毒(2.5%)、水痘-帶狀皰疹病毒(1.4%)及巨細胞病毒(0.4%)。目前推測病毒所致AA是由感染引起的淋巴組織增生而致闌尾腔梗阻，其途徑可能為病毒通過腸道到達闌尾淋巴組織，但免疫功能低下或病毒性肺炎患者有可能經血源性傳播[26]。

(三)真菌感染

真菌性闌尾炎(fungal appendicitis，FA)罕見，目前僅有少數病例報告，其多見于免疫功能不全和中性粒細胞減少的患者。闌尾真菌感染以多孢菌和組織胞漿菌多見，但也有南美囊蟲病、曲霉病和念珠菌病的相關報道，其中胃腸道曲霉菌感染幾乎只發生于免疫功能低下的患者。Carlini等[27]對正接受治療的急性白血病患者研究發現，FA在這種免疫缺陷兒童中的患病率為1.3%。亦有繼發于全身真菌感染后血行傳播所致闌尾腔內真菌侵襲的相關報告。闌尾真菌感染的途徑可能為真菌血行傳播或腸道真菌遷移，由于FA多見于免疫低下患者，所以不能排除免疫低下患者同時發生細菌和真菌感染引起反應性淋巴增生而阻塞闌尾腔的可能。

三、 遺傳及基因易感性

盡管目前沒有明確的基因位點與AA相關，但有研究表明有家庭成員有闌尾炎病史的兒童比無家族史的發病率更高(3～10倍)，更有雙胞胎的研究表明基因可解釋闌尾炎30%的發病風險。Li等[28]對大規模人群的闌尾炎研究發現，有闌尾炎家族史的一級親屬比無家族史的發病率總體高1.67倍，其中雙胞胎的發病風險最高，其次是兄弟姐妹、后代和父母，且二級親屬的相對危險度明顯低于一級親屬。早期研究中報道AA的家族風險比Li等研究的風險要高，這種差異可能是由于不同的地域人群、研究設計和統計方法造成。Oldmeadow等[29]發現闌尾炎發病風險的差異在20歲以下的同卵和異卵雙胞胎中最突出,說明兒童AA還可能有與年齡相關的遺傳效應。但AA的家族性傾向也許可以用環境因素來解釋，比如家族中某些相似的飲食習慣、生活作息等，這提示遺傳和環境因素可能在闌尾炎的發生發展中起共同作用。

四、 其他

流行病學研究表明便秘可能是闌尾炎發病的重要因素，根據來自非洲和北美的研究，發現食用高纖維食物人群的AA發病率比食用西方化食物的人群要低[6]。Adamidis等[30]在一項病例對照研究中也揭示兒童低纖維食物攝入量可能在AA的發病機制中發揮重要作用。高纖維膳食可以減少糞便通過腸道的時間，增加腸黏膜分泌黏液的時間，減少盲腸環形肌的收縮頻率，而低纖維飲食會增加糞便的黏度，進而增加腸道運輸時間和腸道腔內壓力，這些因素可導致闌尾腔內糞便殘渣梗阻及細菌感染風險增高。鈍性腹部創傷(blunt abdominal trauma，BAT)也可導致AA。國外有學者對554例BAT進行回顧性分析，發現有5例患者發生AA(占0.90%)[31]。Cobb等[32]也報道了兒童BAT后導致AA，通常發生于傷后72 h內。目前推測具體機制如下： ①直接由擠壓、爆裂或剪切力造成的傷害； ②壓縮力或剪切力引起的闌尾變形，從而導致腔內壓力增加，而減速力拉伸和剪切闌尾組織，從而導致闌尾水腫和促進細菌入侵； ③回盲部血腫、創傷后腸系膜淋巴結腫大壓迫或外傷后糞殘渣進入闌尾導致腔內梗阻。

另外，還有一些兒童AA發病的相關因素，但具體的病理機制仍不清楚。①環境因素：研究報告顯示夏季是闌尾炎的高發季，而從統計數據上看，夏季主要與地面臭氧含量增加及環境污染有關[3]； ②人群種族差異：研究顯示AA在白人個體中比非白人中更為常見，且某些少數民族患者AA穿孔的風險增高[33]； ③神經源性：特征是神經纖維過度增殖進入闌尾，神經肽過度激活導致AA[34]； ④腹腔操作：如腸鏡、腹部手術等，其中以腹腔鏡手術多見，這可能和腹腔氣腹壓、手術操作副損傷等有關[35]； ⑤闌尾發育不良[36]； ⑥闌尾子宮內膜異位癥[37]。

總之，兒童AA的病因是多樣性的，其發病機制可能受多因素綜合影響。通過對兒童AA病因學的了解，有助于制定適宜的治療方案。國外有研究提出，闌尾管腔梗阻所致的AA更易出現穿孔，建議早期行手術治療，而其他原因所致的AA，大多數情況下可首選抗生素治療[38]。我國一項多中心研究數據表明，目前國內AA保守治療比例為21.2%，1年復發率為5%～27%，而AA復發主要與闌尾先天畸形、腔內梗阻有關[39]。付亮等[40]Meta分析也表明，對于非穿孔性AA，特別是檢查(超聲、CT)未發現闌尾腔梗阻，給予抗生素保守治療不僅可以痊愈，還能更快的緩解患者痛苦。但目前我國尚無對兒童AA大規模或多中心的病因研究，所以其病因學可能與國外報道存在一定差異。隨著我國對兒童AA的研究不斷深入，今后針對不同病因機制的患者制定個體化治療方案將是新的趨勢。