結腸肝曲癌胃結腸韌帶淋巴結清掃的臨床研究進展▲

郭俊江 蔡小勇 陳永軍 黃 俊 趙 波

(廣西醫科大學第二附屬醫院普通外科，廣西南寧市 530007)

【提要】 D3根治術和完整結腸系膜切除術(CME)在淋巴結清掃數量和腫瘤學預后方面的優勢已經被多中心臨床研究證明。結腸肝曲癌患者出現胃結腸韌帶淋巴結轉移已有報道，但其轉移機制仍未完全明確。基于胃結腸韌帶淋巴結屬于非區域淋巴結這一特點，擴大右半結腸切除術被認為是結腸肝曲癌的標準術式。針對結腸肝曲癌患者，胃結腸韌帶淋巴結是否應行常規擴大性切除；如何考量胃結腸韌帶淋巴結與腸系膜上靜脈淋巴結的相關性；腸系膜上靜脈淋巴結是否也應擴大性切除：以上這些問題仍存在著爭議。同時由于幽門下區域解剖層面復雜且存在血管變異、層面融合，擴大清掃范圍可能會帶來相應的并發癥。充分認識該區域的胚胎學基礎和局部解剖學特點，可以廓清疑惑和更好地指導臨床實踐。

在全球癌癥數據中，結直腸癌發病率和死亡率排名分別為第3位和第2位[1]。近年來，結腸癌患者手術預后的改善程度并不如直腸癌患者一樣，且結直腸癌發病率有“右傾”趨勢，即右側結腸癌較左側結腸癌、直腸癌多發[2]。結腸肝曲癌在解剖位置、胃結腸韌帶淋巴結轉移、淋巴結清掃范圍等方面有別于右半結腸其他位置的腫瘤。同時，結腸肝曲癌在胃結腸韌帶淋巴結清掃和轉移機制等方面仍存在爭議。因此，通過學習國內外相關的研究進展，現對胃結腸韌帶淋巴結解剖學和胚胎學背景、轉移情況及機制、結腸肝曲癌手術方式及淋巴結清掃范圍作一綜述。

1 D3根治術與完整結腸系膜切除術

1.1 D3根治術 20世紀80年代，日本學者根據淋巴回流方向沿著腸段供血動脈分布的特點提出了D3根治術，即將淋巴結進行系統分站，這一手術原則一直沿用至今。腸系膜上動脈區域淋巴結分為腸旁淋巴結(No.201、No.211、No.221)、中間淋巴結(No.202、No.212、No.222)、主淋巴結(No.203、No.213、No.223)、中樞淋巴結(No.214、No.216)和其他淋巴結(No.206、No.204、No.210)，而其他淋巴結歸為結腸非區域性淋巴結[3]。D3根治術要求切除固定腸段，并強調在腸系膜上動脈主干根部結扎血管并清掃主淋巴結的重要性。

1.2 完整結腸系膜切除術 2009年Hohenberger教授基于“全直腸系膜切除術”理論提出了“完整結腸系膜切除術(complete mesocolic excision，CME)”，認為結腸系膜在胚胎期發育過程中形成了具有與直腸解剖層面相類似的“神圣”平面，同時報告了CME使腫瘤復發率從6.9%下降至3.6%，5年生存率從82.1%上升至89.1%[4]。CME要求對胚胎時期形成的腸系膜臟層筋膜與后腹膜下壁層筋膜之間的疏松結締組織間隙分離，強調結腸系膜的完整性，同時避免系膜內的腫瘤細胞殘留。

1.3 D3根治術與CME的爭議與融合 隨著日本D3根治術和歐洲CME技術的出現，兩者在對比及選擇上都存在著爭議。West等[5]對比分析了日本D3根治術和歐洲CME+中央靜脈結扎，結果顯示兩者都具有很高的腸系膜平面切除率，而D3根治術所得的標本長度較CME短(162 mmvs. 324 mm，P<0.01)，切除的系膜面積較CME小(8 309 mm2vs. 17 957 mm2，P<0.01)，淋巴結清掃數目較CME少(18vs. 32,P<0.01)。隨著膜解剖理念的深化和傳播，CME+D3或者CME+中央靜脈結扎的手術理念越來越成為主流。兩種手術方式在淋巴結清掃數量、腫瘤學預后等方面都展現出令人滿意的結果[6-7]。兩者的共同點在于：(1)在結腸系膜與后腹膜下筋膜之間分離平面，可完整切除結腸系膜及由系膜包繞的淋巴、血管、神經、脂肪和疏松結締組織；(2)能夠完全清掃營養血管根部及主干血管周圍淋巴結并于根部結扎血管；(3)可切除相應長度的腸管及沿腸管分布的縱行淋巴結[8]。

2 結腸肝曲和胃結腸韌帶淋巴結的解剖學和胚胎學背景

結腸肝曲部起源于中腸，位于升結腸與橫結腸之間，鄰近肝臟、十二指腸和右腎。文獻報道結腸肝曲癌在回結腸動脈、右結腸動脈、中結腸動脈方向上都可出現淋巴結轉移[9]。理論上結腸肝曲部由右結腸血管或者中結腸血管供血，該區域淋巴液在結腸系膜內大多數回流至右結腸動脈或者中結腸動脈根部。然而，右結腸動脈具有高度變異性，在尸體解剖中的存在概率為10%～40%[10]。Haywood等[11]研究指出，右結腸動脈部分可發自于腸系膜上動脈、回結腸動脈、中結腸動脈右支和根部，所以對于右結腸動脈解剖變異或者缺乏的患者，我們認為該區域淋巴回流可沿著回結腸動脈或者中結腸動脈方向進行。胃結腸韌帶淋巴結包括胃大網膜淋巴結(No.204)、幽門下淋巴結(No.206)。根據日本第15版《胃癌處理規約》，No.206淋巴結定義為胃網膜右動脈根部到胃大彎第一分支間的淋巴結及胰十二指腸上前靜脈與胃網膜右靜脈匯合部的淋巴結，且詳細劃分為三個亞型：No.6a(沿胃網膜右動脈淋巴結)、No.6v(胰頭前方、沿胃網膜右靜脈和幽門下靜脈淋巴結)、No.6i(沿幽門下動脈淋巴結)[12]。胃大網膜淋巴結劃分為三個亞型：4sa(沿胃短動脈的淋巴結)、4sb(沿胃網膜左動脈的淋巴結)、4 d(沿胃網膜右動脈的淋巴結)[12]。胚胎時期，胃和十二指腸第一段由前腸發育而來，前腸系膜逐漸演變發育出肝臟、胰腺(腹側和背側)、脾臟、膽囊、膽管等器官[13]。從第6周開始，一方面胃繞自身縱軸旋轉，背側緣形成大彎，大彎側胃系膜向外膨出形成大網膜；腹側緣形成小彎，小彎側通過胃系膜與肝臟相連，形成小網膜[14]；另一方面，十二指腸系膜內的腹側胰腺圍繞十二指腸順時針轉位進入背側系膜，并與背側胰腺融合[13]。這些過程使得原本位于胰腺左側幽門下淋巴結移動至胰頭前方[15]。在中腸完成了繞腸系膜上動脈270°旋轉后，大網膜前兩層附著在橫結腸上而形成胃結腸韌帶，并且貼著橫結腸系膜進行雙層折返形成四層結構。大網膜第三層與第四層包繞著胰體尾并且與其表面腹膜形成胰周間隙。大網膜第四層與橫結腸系膜形成融合筋膜，這導致No.6淋巴結被橫結腸系膜及大網膜覆蓋。同時，橫結腸系膜與胰頭十二指腸表面腹膜融合形成胰十二指腸前間隙。橫結腸系膜、大網膜、胰頭十二指腸表面腹膜在網膜囊右側形成了“兩兩相貼、三三交匯”的結構[16]。由此可見，由于幽門下區域的解剖復雜，并涉及多個器官、多根血管、多層系膜及間隙，故需要詳細了解幽門下區域的解剖學特點和胚胎學發育背景，才能達到根治效果和減少相應并發癥。

3 結腸肝曲癌胃結腸韌帶淋巴結轉移及機制

目前針對結腸肝曲癌淋巴結轉移規律的研究報道較少，多數以右半結腸癌為主要研究對象。Uematsu等[17]對35例T2期或T2期以上的結腸肝曲癌患者行腹腔鏡擴大右半結腸切除術，結果顯示3例患者有胃結腸韌帶轉移，1例患者有No.206淋巴結轉移，1例患者有No.204淋巴結轉移。Bertelsen等[18]對98例結腸癌患者行結腸癌根治術+胃結腸韌帶切除術，有4例出現No.204或者No.206淋巴結轉移，其中有1例結腸肝曲癌。白志強等[19]對340例結腸肝曲癌患者的No.206淋巴結進行分析，其中有18例出現轉移，轉移率為5.2%。No.204和No.206淋巴結主要引流胃大彎和幽門淋巴液，屬于胃與十二指腸系膜內淋巴結。根據“信封”理論[4]，胃和結腸的動靜脈及淋巴管束都被各自系膜包繞，兩者并無正常的血管、淋巴管交通連接。在一些研究中，學者們報道了潛在的轉移途徑。結腸癌常見的轉移模式為淋巴轉移和血行轉移。Stelzner等[20]在對尸體的解剖中發現，在結腸肝曲和大網膜之間有異常血管連接，并認為這可能成為腫瘤遠處擴散的一個途徑。Culligan等[21]對尸體的腸系膜及Toldt筋膜內結構進行電鏡觀察，發現腸系膜和Toldt筋膜內均存在著淋巴管。Jeong等[22]對妊娠12～30周的人類胎兒系膜及筋膜融合進行研究，結果顯示融合筋膜內淋巴管可能會破壞平面結構并連接平面外淋巴管。Wang等[23]研究發現腹膜表面覆蓋著一層間皮細胞，同時間皮下毛細淋巴管通過淋巴孔開口于間皮細胞間，可導致腫瘤轉移、腹水吸收和炎癥反應。隋梅花等[24]發現卵巢淋巴孔連通了卵巢淋巴管和腹膜腔，并且腫瘤細胞可出入淋巴孔形成早期腹腔轉移。這也提示了結腸癌或可通過大網膜與橫結腸系膜形成融合筋膜轉移。Liang等[25]運用免疫組化檢測大腸癌血管和淋巴管浸潤對預后的影響，結果顯示血管和淋巴管侵犯是淋巴結轉移的重要預測因子，且血管侵犯是生存率和遠處復發率的獨立預測因子。Kotake等[26]針對1 433例T2期結腸癌患者的研究結果表明，血管和淋巴管侵犯是淋巴結轉移的顯著獨立危險因素。因此對于結腸肝曲癌非區域性淋巴結轉移，腫瘤細胞可能通過異常血管和淋巴管通路進行遠處轉移，而且可能并不遵循常規的轉移模式。

4 擴大右半結腸切除術

擴大右半結腸切除術被認為是治療結腸肝曲癌的標準術式。擴大右半結腸切除術與常規右半結腸手術一樣需要遵循D3+CME理念，同時增加了三個步驟：(1)在中結腸動脈、靜脈根部結扎，完整清掃No.223淋巴結；(2)在胃網膜右動脈、靜脈根部結扎，完整清掃N0.206淋巴結；(3)在胃大彎血管弓內切除右側大網膜，清掃部分No.204淋巴結。盡管多個研究報道了結腸肝曲癌有發生胃結腸韌帶淋巴結轉移的可能性，但并無高級別循證醫學證據支持擴大右半結腸切除術可改善結腸肝曲癌患者的腫瘤學預后。中國結直腸癌診療規范[27]及日本結直腸癌治療指南[28]提及，如懷疑非區域性淋巴結轉移，可以考慮切除，但目前還沒有高質量證據推薦。目前認為，如果T1～T2期患者術前檢查或者術中探查未發現No.204、No.206淋巴結轉移或者腫大，則不行常規清掃；對于T3～T4期患者，建議常規清掃No.204、No.206淋巴結[8]。但是加大清掃范圍的同時可能會增加相應的并發癥。胃結腸干是右半結腸癌手術的重要標志，最常見的類型是由副右結腸靜脈與胃網膜右靜脈及胰十二指腸上前靜脈組成并連接前腸與中腸[29]。擴大右半結腸切除術需要完整清掃No.206淋巴結及在胃網膜右靜脈根部進行結扎。No.206淋巴結與胃網膜右動脈、胃網膜右靜脈、胰十二指腸上前靜脈關系密切，由于胃結腸干變異類型多，同時該區域的解剖涉及血管解剖及筋膜層面解剖，如術中解剖不清或者過度牽拉可導致出血風險[30]。另外，解剖胃結腸干及清掃No.6v淋巴結需要在胰頭表面操作，達到胰前間隙深層，因此有可能損傷胰腺，造成胰腺炎、胰漏或者胰周膿腫等并發癥[15]。

目前腸系膜上靜脈淋巴結(No.14v)并未列入擴大右半結腸癌淋巴清掃范圍。No.14v淋巴結的臨床意義[31-32]及No.4d、No.6、No.14v淋巴結之間的密切關系[33，19]在胃癌根治術中已經得到許多學者的證實。最新的日本胃癌指南將No.14v歸為區域性淋巴結[12]。根據檢索文獻，目前只發現結腸肝曲癌發生No.14v淋巴結轉移的案例報道，而兩者間的相關臨床研究尚未見到。Uematsu等[17]報道1例結腸肝曲癌患者發現No.14v淋巴結轉移。Perrakis等[34]對15例結腸肝曲癌患者行手術治療后發現1例胰腺下區淋巴結轉移。Stelzner等[20]在對尸體解剖中同樣發現于橫結腸系膜和胰腺下緣之間出現了異常的血管和淋巴管連接。康向朋等[35]認為No.14v淋巴結與No.203、No.213、No.223淋巴結之間的關系是整體存在和無間隔的，基于CME理論也應將No.14v淋巴結一并清掃。鑒于No.6和No.14v淋巴結在解剖位置和轉移的相關性，同時存在血管變異因素致兩者界限有時難以分別，所以在明確No.6淋巴結轉移的情況下，可以考慮將No.14v淋巴結一并切除。

近年來，淋巴結顯影技術(如亞甲藍[36]、納米碳[37]、吲哚菁綠[38]顯影)在示蹤結直腸癌區域淋巴結轉移中體現了一定價值，其中吲哚菁綠對于發現結直腸癌非區域性淋巴轉移的價值更為重要。Liberale等[39]報道了2例經吲哚菁綠熒光顯影技術提示區域外淋巴結轉移：左半結腸癌患者發現腹主動脈旁淋巴結轉移和右半結腸癌患者發現左上腹淋巴結轉移。Park等[40]也報道2例經吲哚菁綠顯影發現的結腸肝曲癌和橫結腸癌患者出現胃網膜右血管淋巴結轉移。因此，吲哚菁綠示蹤等相關檢查可以協助判斷腫瘤分期及擴大切除范圍。

對于結腸肝曲癌患者，是否常規清掃胃結腸韌帶淋巴結乃至No.14v淋巴結，以及其帶來的腫瘤學預后結果仍未有質量標準；同時跨區域的轉移機制也未得到證實。隨著大型、多中心、前瞻性臨床試驗的開展，高質量的循證醫學證據將會獲得。同時，隨著吲哚菁綠顯影等相關技術在結直腸癌領域的廣泛應用，外科醫生可以更放心地制訂手術計劃。

幽門下區域在胚胎發育過程中形成了一個復雜的“地形”，這對手術醫生的技術水平也提出了更高的要求。如果基于胚胎學和局部解剖學基礎，擴大右半結腸切除術可以達到完整清掃幽門下區淋巴結和避免并發癥的效果，符合腫瘤的根治性原則，同時可提高手術的安全性。