內(nèi)鏡治療惡性膽管狹窄的研究進展

梁丁保 戴 結(jié) 胡炳德

(中國人民解放軍海軍安慶醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽省安慶市 246003)

膽管狹窄是指肝外或肝內(nèi)膽管系統(tǒng)的區(qū)域狹窄，它可能是良性或惡性病變的結(jié)果，但76%～85%的膽管狹窄為惡性狹窄[1]。因此臨床上需要應(yīng)用多種診斷技術(shù)來區(qū)分狹窄的良惡性。一旦被診斷為惡性狹窄，應(yīng)立即實施手術(shù)和/或內(nèi)鏡下治療以行根治性切除或姑息治療。

惡性膽管狹窄(malignant biliary stricture，MBS)可分為肝門部狹窄(累及左、右肝管及其匯合部)和遠端狹窄(累及膽總管)。肝門部惡性狹窄可由膽管癌、膽囊癌、肝細胞癌、淋巴組織增生性疾病或轉(zhuǎn)移性疾病引起。遠端惡性狹窄最常見的原因是胰腺癌，其他原因包括膽管癌、壺腹癌、淋巴組織增生性疾病和轉(zhuǎn)移性疾病。由于梗阻癥狀和預(yù)后不良，MBS患者的生活質(zhì)量通常較差。內(nèi)窺鏡檢查領(lǐng)域不斷擴大和內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展為膽管狹窄的治療提供了新選擇(無論治療目標是治愈性還是姑息性)。本文對MBS的內(nèi)鏡下治療方案進行總結(jié)，并綜述該領(lǐng)域創(chuàng)新內(nèi)鏡技術(shù)的研究進展。

1 可切除MBS的內(nèi)鏡下治療

一旦膽管狹窄通過各種診斷模式、內(nèi)窺鏡成像和組織取樣被確認為惡性病變，臨床上就應(yīng)對狹窄進行評估，以確定可能的手術(shù)干預(yù)方法。然而，只有30%的MBS在確診時尚可以行切除治療[1]。

內(nèi)窺鏡手術(shù)在開放性手術(shù)計劃中起著一定的作用。例如，由于高膽紅素血癥預(yù)示著不良的手術(shù)效果，所以可以進行術(shù)前膽道引流(preoperative biliary drainage，PBD)以降低風險。早期研究[1]顯示，通過內(nèi)鏡或經(jīng)皮手術(shù)放置膽總管支架可降低術(shù)后風險。然而，van der Gaag等[2]進行的一項隨機對照試驗顯示，接受PBD的患者與未接受PBD的患者相比，死亡率和住院時間沒有顯著變化。此外，接受PBD的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著增加。Fang等[3]的一項薈萃分析也顯示了PBD沒有降低死亡率。Coelen等[4]在可切除的肝門部膽管癌患者中進行了一項隨機對照試驗，比較了內(nèi)鏡下膽管引流術(shù)與經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽管引流術(shù)(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)，由于接受PTBD患者的死亡率(41%)明顯高于內(nèi)鏡下膽管引流術(shù)患者(11%)，該研究被提前取消。

PBD適用于有明顯衰弱癥狀的患者，包括瘙癢癥、膽管炎和嚴重的器官功能障礙，或計劃接受新輔助化療的患者。目前的指南[5]還指出，如果膽紅素水平大于250 μmol/L，則應(yīng)考慮進行PBD。當進行PBD時，由于降低了術(shù)后再發(fā)病率和死亡率，因此首選內(nèi)鏡下引流。此外，患者在PBD和手術(shù)切除之間應(yīng)間隔4～6周，以便使肝功能在兩次干預(yù)之間趨向正?；痆6]。鑒于相互矛盾的證據(jù)，PBD仍然是一個有爭議的手術(shù)，還需要更多的研究來確定該手術(shù)的最佳適宜人群和方案。

2 不可切除MBS的內(nèi)鏡下治療

70% 的MBS在確診時已不可切除。內(nèi)鏡下的姑息性手術(shù)旨在減輕癥狀，這些手術(shù)包括經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)及支架置入、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下膽道引流(endoscopic ultrasonography guided biliary drainage，EUS-BD)和膽道內(nèi)射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)。ERCP及支架置入行膽道引流是MBS患者的主要姑息治療手段。

2.1 ERCP及支架置入 內(nèi)鏡下支架置入術(shù)是首選的一線干預(yù)措施，因為與有創(chuàng)性的旁路手術(shù)相比，其術(shù)后再發(fā)病率和死亡率均有所改善。薈萃分析結(jié)果顯示[7]，與內(nèi)鏡下支架置入患者相比，旁路手術(shù)患者的30 d死亡率明顯增加(16.3%vs. 9.6%)。此外，旁路手術(shù)與高達25%的術(shù)后再發(fā)病率和死亡率相關(guān)。然而，旁路手術(shù)在避免黃疸復(fù)發(fā)方面似乎更有優(yōu)勢。因此，在決定進行內(nèi)鏡下支架置入和旁路手術(shù)分流時，應(yīng)仔細考慮并與患者充分討論每種手術(shù)的風險和益處[5，8]。

2.1.1 塑料支架與金屬支架 膽道支架包括自膨式金屬支架(self-expandable metal stents，SEMS)和塑料支架(plastic stent，PS)。SEMS是用于MBS的主要支架。由于多種原因，PS不太常用。Zorrón等[9]進行了一項系統(tǒng)性回顧分析，他們納入了13項比較SEMS和PS的隨機對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SEMS的支架功能障礙明顯更少(21.6%vs. 46.8%)。此外，SEMS患者的再干預(yù)率更低，生存率更高。Moole等[10]也進行了一項薈萃分析，將SEMS與PS進行了比較，發(fā)現(xiàn)與前述結(jié)果類似，且SEMS具有更長的通暢期、更低的再閉塞率和更低的膽管炎發(fā)生率。這些結(jié)果在其他研究中具有可重復(fù)性。PS的作用通常僅限于不可切除的疾病或預(yù)期壽命少于3個月的患者。在支架放置時間少于3個月的情況下，PS和SEMS的通暢性、支架功能障礙和移位情況相當。此外，PS對具有上述情況患者的成本效益更高[11]?？偟膩碚f， SEMS的性能優(yōu)越，除前述提及的不可切除的疾病或預(yù)期壽命少于3個月的患者外，SEMS對其他患者的成本效益更高[12]。

SEMS可分為無覆膜自膨式金屬支架(uncovered self-expandable metal stents，UCSEMS)、部分覆膜自膨式金屬支架和/或全覆膜自膨式金屬支架(fully covered self-expandable metal stents，F(xiàn)CSEMS)。UCSEMS不易移位，但具有因組織向內(nèi)生長而難以取出的弊端。FCSEMS具有一個無孔的膜狀涂層，旨在降低閉塞率，易于移除。然而，這種益處是以增加支架移位的風險為代價的[13]。

2.1.2 不可切除的遠端惡性膽管狹窄 引發(fā)遠端惡性膽管狹窄(distal malignant biliary stricture，DMBS)最常見的原因是胰腺癌。只有不到15%的DMBS在確診時可以切除，因此，內(nèi)鏡下的治療通常以姑息性治療為目標，包括支架置入膽道引流和膽道內(nèi)消融術(shù)[14]。

眾多研究比較了UCSEMS和FCSEMS在DMBS治療中的作用，但結(jié)論不一。Saleem等[15]進行了一項包含781例患者的薈萃分析，比較了FCSEMS與UCSEMS治療DMBS的效果，結(jié)果提示FCSEMS、更長的支架通暢時間與支架壽命相關(guān)。Conio等[16]對158例患者進行了一項隨機多中心試驗，結(jié)果顯示與UCSEMS相比，F(xiàn)CSEMS的支架移位率更高，支架閉塞時間更早。此外，F(xiàn)CSEMS理論上可能會堵塞膽囊管，阻礙膽囊引流，有發(fā)生膽囊炎的風險。Majmudar等[17]發(fā)現(xiàn)FCSEMS與UCSEMS相比，膽囊炎的發(fā)生率增加了15%。然而，Isayama等[18]分析了246例患者(171例接受FCSEMS，75例接受UCSEMS)，發(fā)現(xiàn)在接受兩種支架的患者中膽囊炎發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由于這些研究缺乏共識，故還需要更多的研究來確定UCSEMS與FCSEMS對DMBS的作用。

2.1.3 不可切除的肝門部惡性膽管狹窄 引發(fā)肝門部惡性膽管狹窄(hilar malignant biliary stricture，HMBS)最常見的原因是膽管癌、膽囊癌和肝癌的局部擴散以及轉(zhuǎn)移性癌。由于不可切除率高，內(nèi)鏡下姑息性ERCP及支架置入行膽道引流和膽道內(nèi)RFA是最主要的治療方案。內(nèi)鏡下最佳肝臟引流計劃是依據(jù)Bismuth-Corlette分型(表1)。PS和UCSEMS是HMBS治療中使用的主要支架。由于存在對側(cè)膽管和側(cè)支膽管阻塞的風險，HMBS中一般避免使用FCSEMS[19]。

表1 肝門部膽管癌Bismuth-Corlette分型

不可切除MBS的姑息治療主要是緩解由膽道梗阻和高膽紅素血癥引起的癥狀，包括瘙癢和黃疸。膽道支架置入可以打開阻塞的膽管，促進膽汁流動，引流肝臟容積。臨床上經(jīng)常比較單側(cè)(支架放置在右肝管或左肝管)和雙側(cè)(支架橫跨右肝管和左肝管)膽道支架技術(shù)。是單側(cè)還是雙側(cè)支架在緩解膽道梗阻方面更有效，目前還沒有達成共識，因為尚未有研究顯示一種技術(shù)比另一種技術(shù)的療效更好或并發(fā)癥發(fā)生率更低。Aghaie Meybodi等[20]對納入1 292例膽管狹窄患者的21項研究進行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，比較了單側(cè)與雙側(cè)內(nèi)鏡下支架置入術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單側(cè)組的支架置入成功率較高，這可能是由于單側(cè)支架置入過程的復(fù)雜性較低。然而，兩組的功能性成功差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且并發(fā)癥發(fā)生率也相當。故該研究結(jié)果顯示，單側(cè)和雙側(cè)支架置入術(shù)在安全性和成功率上是相似的。

過去姑息性引流的目標是少于25%的肝臟體積，但Vienne等[21]的一項回顧性研究則證明了增加引流的多種益處。該研究納入了107例接受支架置入術(shù)的肝門部膽管癌(Bismuth-Corlette分型Ⅱ～Ⅳ型)患者，并記錄了術(shù)后膽汁引流的百分率。結(jié)果提示膽汁引流增加(大于肝臟體積的50%)與支架有效性(定義為支架放置1個月后膽紅素水平下降超過治療前膽紅素的50%)、膽管炎發(fā)生風險降低和生存期延長顯著相關(guān)。此外，引流萎縮段并不能改善膽汁引流情況，且增加了膽管炎的發(fā)生。基于該研究，膽道支架置入應(yīng)以至少50%的引流為目標[21]。支架置入術(shù)前應(yīng)進行CT或MRI等橫斷面影像學(xué)檢查，以估測術(shù)前肝臟體積；術(shù)后的影像學(xué)檢查可以估計術(shù)后引流的百分率，確保達到大體積引流的目標。

2.2 膽道內(nèi)RFA 在RFA發(fā)展之前，內(nèi)鏡下定向治療不可切除MBS的主要方式是光動力療法(photodynamic therapy，PDT)。該療法通過注射光敏化學(xué)物質(zhì)，隨后用激光照射病灶，導(dǎo)致組織壞死。PDT顯示出令人振奮的結(jié)果，然而，并發(fā)癥的顯著增加導(dǎo)致其利用率低下[22]。RFA是一種新型的替代PDT的姑息性療法，用于治療不可切除的MBS。其通過對狹窄處施加熱能，導(dǎo)致細胞壞死。目前使用的兩種RFA導(dǎo)管是波士頓科學(xué)公司的Habib EndoHPB雙極射頻導(dǎo)管和韓國太熊醫(yī)療的腔內(nèi)射頻消融導(dǎo)管[23]。這些RFA導(dǎo)管可以在ERCP過程中通過導(dǎo)絲向目標病灶推進。

MBS患者的RFA有兩個主要適應(yīng)證，包括梗阻癥狀的姑息治療和SEMS腫瘤向內(nèi)生長的消融。Kallis等[24]發(fā)現(xiàn)與單純SEMS治療相比，接受RFA與SEMS聯(lián)合治療的MBS患者的生存期更長(228 dvs. 124 d)。Dolak等[23]比較了SEMS聯(lián)合RFA與PS聯(lián)合RFA的療效，但無法證明SEMS和PS之間的支架通暢性差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Sofi等[25]對505例MBS患者進行了薈萃分析，結(jié)果顯示，與單純支架置入術(shù)相比，使用RFA聯(lián)合膽道支架置入術(shù)可提高患者生存率和支架通暢性。然而，在這項研究中，RFA與較高的腹痛風險相關(guān)(31%vs. 20%)。RFA的其他不良反應(yīng)包括急性胰腺炎、膽管炎、膽囊炎和膽道出血。

RFA有一個極具挑戰(zhàn)性的問題，即將消融范圍限制在惡性腫瘤周圍的健康組織，但一種新型的基于球囊導(dǎo)管的RFA系統(tǒng)已被設(shè)計出來用以解決此問題。Inoue等[26]利用基于球囊導(dǎo)管的RFA系統(tǒng)進行了實驗研究，發(fā)現(xiàn)消融的準確性顯著提高，正常細胞消融量減少?？傊?，RFA治療能顯著延長胰腺癌和膽管癌的生存期，提高支架的通暢性。但需要更多的隨機對照試驗來量化絕對生存獲益，并確定RFA在不可切除的肝膽惡性腫瘤患者中的作用。

2.3 EUS-BD 傳統(tǒng)上，當ERCP的膽管引流不可能時，可進行PTBD。PTBD適用于因十二指腸梗阻、術(shù)后解剖異?；虿骞芾щy而無法進入十二指腸乳頭的復(fù)雜病例。但是，PTBD是一種高風險的手術(shù)，而EUS-BD等新方法是創(chuàng)傷較小、較安全的替代方法[27]。

EUS-BD有三種類型：肝內(nèi)、肝外EUS-BD和EUS引導(dǎo)下膽道會師術(shù)。當十二指腸乳頭無法進入時，可采用肝內(nèi)和肝外的方法。肝內(nèi)EUS-BD是在EUS引導(dǎo)下通過胃體小彎穿刺擴張的左肝內(nèi)膽管，然后進行針道擴張和順行支架置入，或在胃與肝之間置入金屬支架(EUS引導(dǎo)下肝胃吻合術(shù))[28]。對于遠端膽道梗阻，可在EUS引導(dǎo)下將擴張的膽總管直接引流至十二指腸(EUS引導(dǎo)下膽總管十二指腸吻合術(shù))，或在膽囊管通暢的情況下將腫脹的膽囊引流至胃竇或十二指腸來實現(xiàn)肝外EUS-BD[29]。EUS引導(dǎo)下的肝胃吻合術(shù)和膽總管十二指腸吻合術(shù)通過形成備用通道繞過狹窄，而EUS引導(dǎo)下膽道會師術(shù)的目的是對狹窄處進行插管以增加膽汁的前向流動。會師過程包括在EUS引導(dǎo)下識別擴張的肝管，并將導(dǎo)絲穿過肝管，經(jīng)過狹窄處進入十二指腸。此時，用十二指腸鏡在導(dǎo)絲上插管檢查病變，進行常規(guī)ERCP[27]。如上所述，EUS-BD的方法有多種。目前，還沒有標準化的方法來明確各種技術(shù)的使用，需要更多的研究來描述每種手術(shù)的風險和益處，以及其對各種類型MBS的療效。隨著該領(lǐng)域的發(fā)展，EUS-BD總體上可能會取代PTBD。

3 MBS內(nèi)鏡下治療的選擇

內(nèi)鏡治療在MBS中的作用取決于病變的可切除性和狹窄部位(治療流程見圖1)。不幸的是，大多數(shù)病變在出現(xiàn)時已無法切除，只能尋求姑息性內(nèi)鏡技術(shù)。姑息性治療通常側(cè)重于通過ERCP和支架置入進行膽道減壓。在患者不適合ERCP或手術(shù)不成功的情況下，EUS引導(dǎo)下的膽道引流為膽道減壓提供了一個合理的選擇。隨著可能會改善支架通暢性的新型網(wǎng)狀材料和藥物洗脫支架的發(fā)展，膽道減壓將成為一種更加有效的姑息手段。MBS內(nèi)鏡下治療的選擇范圍已從膽道引流擴展至包括組織破壞的方法，如RFA和近距離放射治療。

圖1 MBS內(nèi)鏡治療流程圖

綜上所述，內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展為膽管狹窄的治療提供了新的治療選擇。因內(nèi)鏡技術(shù)仍處于發(fā)展階段，其創(chuàng)新的潛能尚未完全確定，但其必將為以往幾乎沒有選擇的MBS患者的治療帶來革命性進展。