兒童腱鞘巨細胞瘤2例報道并文獻復習

高志鵬 林 剛 鞠 黎

兒童腱鞘巨細胞瘤(giant cell tumor of tendon sheath,GCTTS)是一種罕見的良性病變，生長周期從幾個月到幾年不等，好發于手足部位的腱鞘、關節滑膜及囊膜，高發年齡為30～40歲，女性多見于男性，在10歲以下兒童中極為罕見[1-6]。據有關文獻報道，10歲及以下兒童GCTTS發病率約為14.3/10萬[7]。目前國內外有許多關于成人GCTTS的報道，而關于兒童GCTTS的報道多以個案為主，Gholve等[8]在2007年報道了29例GCTTS，但是該系列設定的兒童標準為<18歲，年齡范圍較大。因此，本研究納入既往文獻中資料較齊全的29例GCTTS患者，結合本院2例發生于手部的GCTTS患者，總結該病的發病機制、臨床表現及治療方法，以提高臨床醫生對GCTTS的認識。

材料與方法

一、臨床資料

病例1：患者女，9歲9個月，因“右手小指皮下包塊1年余”于2019年8月11日入院，專科體格檢查：右手小指根部腫脹，皮膚色澤正常，無破潰及出血，皮溫正常，無觸痛，右手小指近端指間關節屈曲受限。X線檢查提示右手小指近節指骨偏遠端略細，近端軟組織腫脹(圖1)。B超檢查提示右手小指近端皮下軟組織層普遍性增厚伴其內低回聲小結節。 患者血常規、大便常規及傳染病四項未見明顯異常,于2019年8月13日行皮下腫瘤切除術。術中見腫物呈淡黃色，葡萄狀，并與周圍肌腱粘連，腫物基底部較寬，約1 cm×1 cm附著于近節指骨遠端，指骨遠端呈扁平狀(圖2)。腫物病理切面所見：組織2枚，共計2.2 cm×1.5 cm×1 cm,切面呈現灰白色、實性、質中。組織學特征：腫瘤組織由多核巨細胞、單核樣細胞及少量泡沫樣細胞構成，可見核溝，伴間質膠原化。免疫組化結果提示：CK(-),LCA(-),Desmin(-),SMA(-),CD34(脈管+)，Vimentin(+)，S-100(-),CD68(+),ALK(-),EMA(-),Ki-67(密集處約15%+)(圖3)。病理診斷為GCTTS。隨訪至出院后8個月，全身情況好，飲食及大小便均無異常，右手小指各關節活動可。

病例2：患者女， 8歲11個月，因“發現左腕部包塊6 d”于2019年6月3日入院，專科體格檢查：左手腕部皮膚色澤正常，無破潰及出血，皮溫正常，小魚際處可捫及約1 cm×1 cm大小包塊，質韌，無觸痛，不可推動，左腕關節活動無明顯受限。X線檢查提示左腕骨外側局部軟組織增厚，左側三角骨及鉤骨局部軟組織密度減低，見類圓形透亮影(圖4)。B超檢查提示左手背至腕部軟組織內低回聲區。CT檢查提示左腕關節三角骨、鉤骨可見骨質破壞，局部骨密度減低，周圍軟組織腫脹(圖5)；MRI檢查提示左腕三角骨及鉤骨內異常信號，并向骨外軟組織內突起，周圍軟組織內見水腫信號(圖6)。患者血常規、大便常規及傳染病四項未見明顯異常，腫瘤四項檢查未見異常。于2019年6月5日行左腕部骨腫瘤切除術+同種異體骨植骨術。術中見黃色類脂肪組織，三角骨及鉤骨骨質破壞。腫物病理切面所見：灰黃色碎組織為1.5 cm×1.5 cm×0.5 cm大小,質軟。病理檢查表現類似于病例1。病理診斷為GCTTS。隨訪至患者出院后10個月，全身情況好，飲食及大小便均無異常，左腕關節活動好，X線平片提示左鉤骨及三角骨密度增高(圖7)。

圖3 GCTTS患者(病例1)病理檢查結果 注 A:腱鞘巨細胞瘤HE染色(×20)； B:免疫組化標記CD68陽性(×20)

圖4 GCTTS患者(病例2)術前X線平片 注 左腕骨外側局部軟組織增厚，左側三角骨及鉤骨局部軟組織密度減低，見類圓形透亮影 圖5 GCTTS患者(病例2)術前CT檢查 圖6 GCTTS患者(病例2)術前MRI檢查 注 7A:T1序列; 7B:T2序列; 7C:PDW序列;左腕三角骨及鉤骨內見不規則形態稍長T1信號稍長T2信號，PDW壓脂序列為高信號，并向骨外軟組織內突出，周圍軟組織內見水腫信號 圖7 GCTTS患者(病例2)術后10個月X線平片 注 三角骨及鉤骨密度增高

二、文獻檢索

通過檢索萬方、維普、CNKI、PubMed、Medline數據庫,檢索關鍵詞：腱鞘巨細胞瘤(giant cell tumor of tendon sheath)；色素沉著絨毛結節性滑膜炎(pigmen ted villonodular synovitis)。檢索截止日期：2020年7月。剔除成人、大齡兒童病例以及無法獲得全文資料的兒童病例，共檢索到年齡不超過10歲的兒童GCTTS患者29例(表1)。

表1 截止2020年7月文獻報道的年齡不超過10歲GCTTS患者一般資料Table 1 General profiles of GCTTS children aged under 10 years in literature prior to July 2020序號作者發表年份例數平均年齡及范圍(歲)性別(例)男女首發癥狀部位平均隨訪時間及范圍(月)手術方式復發人數1Yun等[1]20141910無痛包塊肩三角肌3開放手術02Lee等[2]20141810無痛包塊手背12開放手術03Mukhopadhyay等[4]20061501疼痛腫脹膝72開放手術14Tsujino等[5]201838.67(8～9)12無痛包塊(n=3)手指(n=3)36.3(18～72)開放手術(n=3)05Mills等[6]20151810無痛包塊手指60開放手術06Ueno等[9]20111901無痛包塊手指18開放手術07Neubauer等[10]200727.5(7～8)11疼痛腫脹(n=2)手指,膝42(24～60)開放手術08于丹等[11]20101810無痛包塊手指1開放手術09Baroni等[12]201057.8(2～10)32腫脹(n=2),疼痛(n=1),疼痛跛行(n=1),疼痛活動受限(n=1)膝(n=5)83.4(46～143)開放手術(n=2), 關節鏡(n=3)010Sekiya等[13]20071601疼痛活動受限肘24開放手術011Higuchi等[14]20121701疼痛髖24開放手術112Balakrishnan等[15]20131710疼痛跛行髖12關節鏡0

續上表

結 果

一、臨床表現

首發癥狀：無痛性包塊13例(41%)，疼痛腫脹5例(16%)，單純腫脹4例(13%)，單純疼痛2例(6%)，疼痛跛行2例(6%)，疼痛包塊1例(3%)，疼痛發熱1例(3%)，疼痛伴活動受限1例(3%)，腫脹伴活動受限1例(3%)，腫脹伴跛行1例(3%)，單純活動受限1例(3%)。

二、影像學表現

6例行B超檢查，5例有低回聲包塊信號，1例表現以積液為主；26例行X線平片檢查，17例無陽性表現，4例為溶骨性骨破壞，3例為軟組織腫塊，1例為類圓形透亮影，1例為鈣化結節堆積； 2例行CT檢查，均表現為骨質破壞伴軟組織腫脹； 24例行MRI檢查，其中19例表現為T1及T2序列上低信號表現，2例表現為T1序列上與周圍肌肉等信號，T2序列高信號，給予釓噴酸葡胺(gadolinium diethylenetrianmine pentaacetic acid,Gd-DTPA)對比劑后病變呈不均勻強化， 其中11例提示腫塊信號，6例提滑膜增厚，3例可見滑膜增厚及關節積液，2例骨破壞。

三、手術及預后

共31例中，25例行開放手術，5例行關節鏡治療，1例予開放手術+關節鏡聯合治療。隨訪時間1～156個月(平均隨訪38個月)，明確術后復發1例。

討 論

GCTTS最早由Chassaignac于1852年報道。1941年Jaffe等[9]將發生于腱鞘滑膜、滑囊和關節滑膜的病變歸于一類。根據目前世界衛生組織的分類,GCTTS包括局限型和彌漫型，局限型主要發生于小關節，尤其是指趾關節，而彌漫型多發生于較年輕的患者,并可侵襲大關節如膝關節、踝關節、髖關節等[1]。本院收治的2例均屬于局限型。GCTTS的病因尚不清楚,可能與既往創傷、關節內出血或慢性炎癥有關[2]。目前局部關節的脂質代謝紊亂也被假定為其原因之一[11]。也有研究認為與染色體異常有關，如第5號、第7號染色體三體畸形[25]。既往文獻提示兒童GCTTS的發病部位無上下肢偏向性，病變通常表現為逐漸增大的腫塊[8]。相對于成人，兒童GCTTS有侵犯骺板導致生長畸形的可能，本研究有1例侵及股骨頭骺板導致雙下肢不等長[14]。

典型GCTTS病理表現由滑膜樣單核細胞組成，伴數量不等的多核巨細胞、泡沫細胞及含鐵血黃素[26],免疫組化提示CD68陽性[27]。本院收治的2例病理檢查均可見滑膜樣單核細胞組成，伴數量不等的多核巨細胞、泡沫細胞，同時免疫組化均提示CD68陽性，故診斷為GCTTS。

本研究患者男女比例為14∶17，病變可見于膝關節、手指、髖關節、肘關節及足踝部等處，以膝關節為主，共計12例(38.7%)。Somerhausen等[28]報道的50例GCTTS中，年齡范圍為4～76歲 (平均41.1 歲)，男女比例為22∶28，病變主要見于腕部，占18%，膝關節占16%，大腿和足部占12%，手指占10%；Batra等[29]報道的48例GCTTS患者中，年齡范圍為11～60歲(平均23 歲)，男女比例約為1∶2，病變主要位于手指(36例，75%)和足趾(7例，14%)。本研究與以上兩個大樣本研究比較，性別分布均以女性為主，病變發生位置都較為廣泛，但位置分布稍有差異，說明了GCTTS可發生于全身，且兒童與成人的GCTTS好發部位有一定差異。筆者認為，病變部位分布的差異會造成主要癥狀的不同，本組患者臨床癥狀以無痛性包塊為主(38.7%)。Capellen等[30]研究中，主要癥狀為疼痛(54%)和腫脹(40%)。本研究中手足部等淺表部位占比達41.9%，Capellen研究中以膝關節處病變為主(55%)，膝關節作為人體主要的承重結構且具有較大的關節腔，其相對于手足部等淺表位置，不易發現包塊，更易以疼痛腫脹為首發癥狀。以上充分說明了GCTTS癥狀多，分布廣，臨床表現無明顯特異性的特點。

Wang等[31]認為超聲可以判斷腫瘤與相鄰組織的關系，提示超聲可以作為診斷GCTTS的首選方法，盡管本研究中行B超檢查的患者數目不多，但結果都提示小結節或低回聲包塊等陽性表現，雖然無法定性，但已滿足定位要求。本組X線檢查陽性率為34.6%，Baroni等[12]研究中X線檢查陽性率為33%，Gholve等[8]報道為48%，陽性率都不超過50%。此外，X線對于GCTTS患者骨破壞檢出率僅為10%～20%[29]。故筆者認為，術前X線對于GCTTS常規診斷價值有限，且只有當腫塊跨越關節生長同時合并鄰近骨質出現壓迫性缺損時才能有較高的診斷價值[32]。Chiari等[33]研究認為MRI檢查提示為典型的含鐵血黃素沉積病變，導致T1加權像呈現低至中等信號強度，T2加權像呈低信號強度，本研究中確定行MRI檢查的患者相對較多，且主要表現為T1和T2序列上呈現低信號，這與本研究結果相符。GCTTS本身發生骨質破壞并不多，發生率為9%～25%[8]，且真正的骨內GCTTS報道也相當少，病例2屬于骨內GCTTS且CT檢查提示存在骨質破壞，說明CT對于骨皮質的破壞以及結構復雜、重疊較多病灶的顯示有一定優勢。但筆者發現既往成人GCTTS報道中[34]，CT檢查應用不多，推測是因為骨內GCTTS少見，且CT檢查對于軟組織分辨率不如MRI檢查。筆者認為在GCTTS的影像學檢查中，超聲作為初步診斷可以很好地判斷腫瘤與相鄰組織的關系，X線及CT檢查不是GCTTS常規選擇，MRI檢查對GCTTS的顯示更敏感，在軟組織分辨率較高的同時，還能從任何方位將GCTTS的形態、位置、信號強度、毗鄰關系及侵犯范圍等成像顯示，對于GCTTS的手術治療更具指導意義，且有利于減少創傷及完整切除腫瘤。除常規影像學檢查之外，細針穿刺細胞學(fine needle aspiration cytology,FNAC)作為一種快速、簡便、高效的診斷方法，也已經應用到了臨床[35]。

GCTTS極少發生于兒童,由于臨床和影像學資料特異性不強，臨床醫生容易忽略此病[27]。主要鑒別診斷包括：滑膜肉瘤、腱鞘纖維瘤、異物肉芽腫、血管球瘤及腱鞘黃色瘤等。滑膜肉瘤好發于四肢大關節旁，多有骨膜反應等惡性表現；腱鞘纖維瘤免疫組化檢查對actin和Vimentin呈陽性反應而不表達CD68；異物肉芽腫中多核巨細胞及組織細胞相對于纖維母細胞核上皮樣細胞來說數量較少，多可發現異物；血管球瘤由血管的動靜脈吻合產生，表面呈藍色或深紅色,多發于指(趾)末端，腱鞘黃色瘤病變常可見膽固醇裂隙，伴有血脂升高，該特點在GCTTS中不多見[36，37]。

GCTTS的治療首選是手術治療。本研究31例患者中25例行開放手術，5例行關節鏡治療，1例開放手術+關節鏡聯合治療。手術治療時必須注意保護肌腱，通常由于存在假包膜，應盡可能對腫瘤進行整塊切除，同時應該對周圍所有組織的衛星病變及與之連接的病變進行切除[38]。對伴有骨破壞的GCTTS病變行刮除術時，一定要注意保護骨骺，避免造成醫源性生長發育畸形。本院收治的2例患者皆于術中仔細剝離腫物，分離與其粘連肌腱，處理囊壁，實施了規范化手術治療。目前開放手術和關節鏡下滑膜次全切除術是應用最廣的手術方式。關于兩者孰優孰劣，尚無統一定論。部分學者推崇關節鏡手術治療局限型GCTTS，因為相較于開放手術，關節鏡手術在減少并發癥的同時，也不會影響手術療效[39]。而另一些學者則更傾向于開放手術，因為他們認為關節鏡手術后復發率較高且手術視野污染風險較大[12]。筆者認為目前治療的主要方式仍是開放性手術治療，關節鏡治療不失為一種選擇。巨噬細胞集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF1)是一種細胞因子/造血生長因子，CSF1與其受體CSF1R形成的信號通路與GCTTS的發病機制有一定關系。斯坦福大學的研究人員曾在GCTTS的大多數細胞中檢測到CSFR1受體的高水平表達，同時考慮到CSFR1是酪氨酸受體，既往已有酪氨酸激酶受體抑制劑(如伊馬替尼)應用于治療GCTTS的報道[10]。最近,新的CSFR1阻滯劑已被開發出來并正在臨床試驗中[19]。英夫利昔單抗已成功應用于髖部GCTTS的治療,可以逐漸改善臨床癥狀，減輕疼痛，從而延緩或避免骨和關節的損壞，故抗腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)抗體也被認為是一種有效的補充治療[40]。但目前并未大規模應用于臨床，國內外關于此類藥物治療尚缺乏大樣本系統研究，這或許是本病未來需要研究的方向。

復發是GCTTS術后的一個主要問題，本研究31例隨訪時間為1～156個月(平均隨訪時間為38個月)，明確術后復發1例，考慮到相關文獻報道成人患者10%～44%的復發率[8]，筆者認為相比于成人，年齡較小的GCTTS患者缺乏鄰近的關節改變(包括關節炎)等危險因素，且好發于手指等淺表部位，皆以腫塊為首發癥狀，有利于早期發現，早期治療，故這些因素可能有助于減少復發。值得一提的是，骨破壞的存在已被報道為GCTTS復發的一個重要因素[31]，本研究中病例2存在骨破壞，需要長期隨訪。

總之，兒童GCTTS非常少見，臨床癥狀無特異性,X線及CT檢查對于GCTTS診斷價值不大，術前超聲檢查及MRI檢查有助于初步診斷GCTTS，但明確診斷仍需要結合組織病理學檢查，首次規范化手術是治療成敗的關鍵，復發和惡變使得GCTTS患者長期隨訪是必不可少的。