諾氏評估量表在注射用丹參多酚酸鹽不良反應評價中的作用

劉 翔 趙 秀 馮筱雅 時筱卉

1.上海德達醫院藥劑科，上海 201702；2.上海德達醫院護理部，上海 201702

注射用丹參多酚酸鹽是從中藥丹參中提取的水溶性酚酸類成分，主要包括原兒茶醛、丹參乙酰鎂（注射用丹參多酚酸鹽的主要成分）及其他水溶性成分等。有活血、化瘀、通脈的功效，能改善冠狀動脈循環、抑制血栓疾病發生，臨床主要用于冠心病穩定型心絞痛[1-2]。自上市以來臨床應用范圍逐漸擴大，隨之而來的不良反應（adverse drug reactions，ADR）報道也日漸增多[3]。

20世紀80年代，加拿大的Naranjo等首次提出諾氏（Naranjo"s）評估量表的概念；此后，經過不斷改進和完善，諾氏（Naranjo"s）評估量表逐漸被廣泛應用[4-5]。從20世紀80年代起，臨床藥學專業在中國大陸地區逐漸發展起來。臨床藥師以患者為中心、與醫生護士共同組成治療小組；他們發揮各自專業技術特點，參與會診和治療方案的制訂。其中如何鑒別藥源性疾病，逐漸成為臨床藥師日常工作的重心之一[6]。臨床藥師可應用客觀標準化工具-諾氏（Naranjo"s）評估量表，進行疾病與藥物不良反應（ADR）相關性的鑒別與研究。諾氏（Naranjo"s）評估量表由10個與藥品不良反應相關的客觀標準化問題構成，預先設置既定分值用于評估和確定藥品的使用與不良反應之間的相關程度[7]。本研究應用諾氏（Naranjo"s）評估量表（表1），對1例疑似注射用丹參多酚酸鹽聯用西格列汀二甲雙胍致皮膚紅疹病例進行分析。

表1 諾氏(Naranjo"s)藥物不良反應評估量表

1 一般資料

患者，男，67歲，體重78 kg，2020年8月5日入院。2008年因餐后突發心慌，伴惡心、嘔吐就診當地醫院急診，診斷“急性心肌梗死”，予靜脈行溶栓治療，2 d后行冠脈支架植入術，共植入2枚支架，具體情況不詳，術后未再發作胸悶、心慌，規律服用藥物治療，具體藥物不詳。2018年復查冠脈造影提示冠脈病變加重，予植入1枚支架，于兩個原支架內行藥物球囊擴張術，具體報告未見，術后予“阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、纈沙坦氨氯地平片（I）”等藥物治療。2019年復查冠脈造影后停用氯吡格雷。患者近2個月無誘因下反復出現頭暈、頭痛、胸悶，伴左后背疼痛，偶伴左手麻木感，多于勞累或活動后出現，休息或舌下含服麝香保心丸10～15 min后緩解。3 d前上述癥狀再發，來我院就診；血糖升高10余年，現予“甘精胰島素10 IU 睡前皮下注射”；高血壓40余年，血壓最高達220/120 mmHg，現予“纈沙坦氨氯地平片（I） 1片， 1次/d”控制血壓，收縮壓控制在140 mmHg左右；否認其他慢性病病史。入院診斷：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、不穩定型心絞痛、PCI術后、PTCA術后、心功能Ⅱ級（NYHA分級）；高血壓3級（極高危）；2型糖尿病；腔隙性腦梗死。

入院后治療經過：給予抗血小板聚集、調脂、穩定斑塊、抑制心室重構、控制血壓、血糖等對癥治療。患者8月5日入院，腸溶阿司匹林片100 mg每日1次口服抗血小板聚集，阿卡波糖片50 mg，每日3次口服、甘精胰島素注射液8 IU每晚1次皮下注射控制血糖（8月7日調整為10 IU 每晚1次皮下注射）；8月6日開始西格列汀二甲雙胍片（Ⅱ）50 mg/850 mg 1片每日2次口服控制血糖，注射用丹參多酚酸鹽100 mg每日1次靜脈滴注活血通絡緩解心絞痛。8月11日中午，患者胸前出現大面積紅疹，立即口服氯雷他定片10 mg并邀請藥師會診，高度懷疑西格列汀二甲雙胍片（Ⅱ）和注射用丹參多酚酸鹽，結合臨床表現，停用以上兩種藥物；8月11日15：30發現紅疹面積增大，立即外用爐甘石洗劑，口服鹽酸西替利嗪片10 mg，1 h后紅疹好轉。8月12日發現紅疹面積擴大至前胸、后背、雙上肢及雙大腿，立即靜脈注射注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，外用爐甘石洗劑，鹽酸西替利嗪片10 mg每晚口服、依巴斯汀片10 mg每日1次口服處理。8月13日處理同前日。8月14日患者紅疹好轉。后續使用其他藥物，未出現其他不良反應。見表2。

表2 患者在院期間用藥情況匯總表

2 關聯性評價

對照本例患者，應用諾氏（Naranjo"s）評估量表進行分析，按照表1中設計的問題，回答及評分情況見表3。

表3 丹參多酚酸鹽引起皮膚紅疹的諾氏評估結果

關聯性分析：本例患者在住院期間服用了多種藥物，包括抗血小板聚集、調節血脂、抗高血壓、降糖藥等，獨立引發皮膚紅疹的因素較多。從病史描述中，比較容易得出該不良反應ADR是由注射用丹參多酚酸鹽引起的判斷；但經過量表的評估總得分為3分，屬于可能有關，表明該藥品的使用與不良反應ADR間的必然聯系相對較弱，應該歸屬于既不能夠被充分證實，又不能夠被完全否定的情況。另外，表3中有4項問題給出的答案是未知，表明缺乏客觀的證據來確證注射用丹參多酚酸鹽與不良反應ADR之間的因果關系。以“丹參多酚酸鹽”“不良反應”等為關鍵詞，檢索萬方、中國知網和維普等數據庫2005—2020年醫藥期刊公開發表的有關丹參多酚酸鹽不良反應的報道。剔除重復、不良反應匯總分析、綜述以及文章中信息不全或藥品與ADR因果關系不強的個案報道，得到符合要求的個案報道14篇[8-21]。盡管注射用丹參多酚酸鹽的藥品說明書中未明確提到該藥存在類似不良反應，但文獻報道中出現皮膚及附件相關損害的有33例，存在一定的相關性。

3 討論

藥品不良反應的評價和分析是新藥開發及上市后藥品安全監測的一項重要工作，這項工作同樣是醫院藥學、臨床藥學重點關注的領域之一，目前也已經納入到了藥物警戒的范疇。按照WHO國際藥物監測合作中心和中華人民共和國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》第六十三條第一款[22]的規定，藥品不良反應是指正常劑量的藥品用于預防、診斷、治療疾病或調節生理機能時出現的有害的和與用藥目的無關的反應。該定義排除有意的或意外的過量用藥及用藥不當引起的反應。在使用常用劑量的藥品防治或診斷疾病過程中，因藥品本身的作用或藥品間相互作用而產生的與用藥目的無關而又不利于患者的各種反應。

中華人民共和國相關法律規定[22]，嚴重藥品不良反應，是指因使用藥品引起以下損害情形之一的反應。①導致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導致顯著的或者永久的人體傷殘或器官功能的損傷；⑤導致住院或住院時間延長；⑥導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況的。

新的藥品不良反應，是指藥品說明書中未載明的不良反應。說明書中已有描述，但不良反應發生的性質、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或更嚴重的，按照新的藥品不良反應處理。

藥品不良反應ADR的發生原因復雜，與藥品種類繁多，藥理作用、用藥途徑不同，患者生理病例情況的差異等因素相關。分析本例患者入院后使用的藥物，導致該不良反應ADR發生的原因可能有以下幾方面。

（1）藥物因素：注射用丹參多酚酸鹽，是中藥丹參經過提取、濃縮后的多種水溶性酚酸類成分的混合物，存在臨床使用后患者發生不適癥狀的報道[23]。一般來說，中藥注射制劑都含有相當高比例的鞣質，此類成分清除困難；另外，鞣質成分能夠結合血漿蛋白中的氨基酸，誘發全身變態反應的發生。另本研究中患者在院期間與注射用丹參多酚酸鹽存在8種合并用藥，在分析藥品不良反應ADR也需要同時關注藥品之間的相互作用。

（2）機體因素：患者為老年男性，疾病情況復雜，有近20年的用藥史，屬于潛在不良反應易發人群。

采用諾氏（Naranjo"s）評估量表按照10個醫學相關問題比對實際案例，從分析、評估和確認藥品使用與發生的ADR是否存在關聯性的過程中，能夠幫助研究人員發現及確認藥品不良反應，其中也包括罕見的不良反應。諾氏（Naranjo"s）評估量表中第4題涉及到了藥品不良反應研究中的再激發試驗（Rechallenge Test）。通常來講，在藥品不良反應或藥品不良事件的個案研究中，再激發試驗的結果是確認藥品不良反應因果關系的“金標準”。但在實際臨床工作中，出于病理損害的不可逆性及醫學倫理學方面的考慮，幾乎不可能作再激發試驗，所以也不能對此類問題做出確定的結論。對于第5題涉及的內容，臨床醫務人員很容易給出經驗性的主觀推斷，對最終結果的判斷產生干擾。回答這一類問題時需要更加謹慎，全面考慮，與藥品不良反應有關的因素均須逐一考慮，包括藥物、病理生理、患者類型、性別、心理等。除了類似環孢素等熟知的治療窗窄的藥品外，絕大多數藥品在正常劑量范圍使用是不做血藥濃度監測的。因此對于第7題涉及的內容，通常都是未知的回答。只有當專門對某一藥品的不良反應進行研究時，才可能做出是或否的回答。

與疾病本身的復雜性和多變性類似，藥品的使用同樣存在交叉和隨機的復雜、多變情況。很難套用一種方法客觀、全面地對所有的不良反應相關的因果關系進行評估。有文獻報道，由于存在特殊生理病理改變，諾氏（Naranjo"s）評估量表就不適用藥物性肝損傷；必須采用專門的藥物性肝損傷因果性評估方法，如RUCAM評估法，更加合適、針對性更強，才能確保獲得更高可靠性和可重復性的結果[24]。

國家藥品不良反應監測中心制定的藥品不良反應因果關系評價依據如下：①用藥與不良反應/事件的出現有無合理的時間關系。②反應是否符合該藥已知的不良反應類型。③停藥或減量后，反應是否消失或減輕。④再次使用可疑藥品是否再次出現同樣反應/事件。⑤反應/事件是否可用合并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。

在不良反應因果關系的5個評價原則中，前4項都選擇“是”，則關聯性評價應選“肯定”；前4項中有3項選擇“是”，則關聯性評價應選“很可能”；前4項中有2項選擇“是”，則關聯性評價應選“可能”。

本例患者出現不良反應時正在使用疑似藥品，符合依據1；立即停藥后，靜脈注射注射甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg對癥治療，2 d后情況好轉；根據諾氏（Naranjo"s）評估量表中的分析和評價，沒有再次使用疑似藥品；其他藥品仍舊繼續使用，不良反應沒有出現。另外，患者由此不良反應導致住院時間延長；同時從諾氏（Naranjo"s）評估量表的得分情況，判斷很有可能是由注射用丹參多酚酸鹽引起的新的嚴重不良反應。

4 結論

本例患者在用藥的第5天出現不良反應癥狀，屬于遲發型不良反應，且出現的不良反應說明書中沒有記載。這就提示醫務人員，在診療之前務必詳細詢問患者既往史，是否存在食物、藥物過敏史以及過敏性疾病等。假使出現藥品不良反應，醫務人員務必沉著冷靜，積極做好患者的救治工作。第一時間向患者的家屬就不良反應的發生、發展、預后等情況進行有效溝通。同時，藥學人員需要充分利用諾氏（Naranjo"s）評估量表，將藥學知識與臨床思維能力及循證醫學原則相結合，從疾病情況和用藥史分析，搜尋臨床癥狀與在用藥品的相關性證據，為臨床提供藥學建議。

應用諾氏（Naranjo"s）評估量表，評價和分析藥品的使用和出現的藥品不良反應是否具有相關性，具有簡單直觀，易于判斷，評價結果科學，效果顯著等特點。臨床藥師通過分析匯總不同類別的病例，將掌握的藥學知識融會到疾病知識和臨床路徑中，藥學思維理論緊密結合臨床藥物治療實踐，發揮“懂醫精藥”特長，更好地服務患者和臨床工作。