慢性低氧對肺循環作用的研究進展

黃 佳，魏新川△

(1.電子科技大學醫學院，四川 成都 610054；2四川省醫學科學院·四川省人民醫院麻醉科，四川 成都 610072)

慢性缺氧是指患者機體細胞環境長期氧供應不足。細胞環境氧穩態反映機體產生能量的恒定需求。缺氧(0.1%～1%O2)、生理缺氧(～1%～13%)和常氧(～20%)是定義細胞環境中氧濃度的術語[1]。本文提到的慢性缺氧指人體處于細胞生理性缺氧狀態。人體暴露于低氧環境引起血液中含氧不足，血氧分壓降低、氧飽和度下降，表現為低氧血癥。低氧血癥對人體的各個系統都有不同程度的影響，以呼吸系統、心血管系統、神經系統尤甚。肺是呼吸系統和心血管系統進行氣體交換的主要器官，肺循環的結構和功能狀態受到低氧血癥的影響。本文介紹的重點是長期處于低氧環境引起的慢性缺氧對肺循環的作用和低氧性肺動脈高壓(hypoxicpulmonaryhypertension，HPHP)的發病機制。

1 慢性低氧對肺循環的病理生理學影響

2 慢性低氧引起肺動脈高壓的機制以及調控因素

目前，研究者們認為慢性低氧通過多途徑綜合作用導致HPHP，包括：肺動脈內皮細胞功能障礙、肺動脈平滑肌表型異常、血流動力學改變引起的血管異常重構、肺動脈平滑肌氧分子傳感器異常、細胞膜離子通道異常、血管活性物質改變等。

2.1 肺動脈內皮細胞功能障礙

2.1.1血紅蛋白α 參與調節肺動脈高壓中的一氧化氮信號血紅蛋白α是血紅蛋白四聚體的重要組成部分，在全身小動脈廣泛表達。血紅蛋白α通過血紅素亞鐵復合物結合一氧化氮，將其還原成不具備舒張活性的硝酸鹽。因此當血紅蛋白α與內皮型一氧化氮合酶結合受抑制時，血管舒張活性物質一氧化氮信號傳遞增加，內皮舒張功能恢復[2]。因此，血紅蛋白α可看作肺血管內皮細胞的一氧化氮清除劑。因此血紅蛋白α和內皮型一氧化氮合酶結合是慢性低氧導致肺動脈高壓的重要過程。

2.1.2p38 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)參與低氧損傷 肺動脈內皮細胞p38MAPK、細胞外信號調節激酶、c-junNH2末端激酶構成了MAPK家族。生長因子、細胞應激、炎癥刺激誘導內源性免疫細胞內的p38激活。低氧暴露后的肺動脈p38MAPK表達和超氧化合物生成增多，抑制p38MAPK可以逆轉缺氧導致的肺動脈內皮細胞功能障礙[3]。p38MAPK表達增高可能是低氧損傷肺動脈內皮細胞的重要環節。這解釋了早期學界觀點——炎癥是導致肺動脈高壓的重要因素之一。更具體的作用機制還需要進一步探索，但它仍說明p38 MAPK可能成為治療HPHP的一個重要位點。

2.2 肺血管平滑肌表型異常肺血管和全身血管平滑肌細胞表型不同，體內體外研究表明其表型、增殖能力、基質蛋白合成能力均存在明顯差異[4，5]。

2.2.1肺血管平滑肌細胞的類癌表型 肺動脈高壓血管病變由平滑肌細胞改變為主，表現出類似于癌癥特征的腫瘤樣表型，復制潛能不受控制、生長信號能夠自我維持，抵抗生長抑制因子，對炎癥反應也出現改變。這種表型異常已經在mRNA水平和蛋白分子水平證實是由于細胞周期素依賴激酶(CDK)過度活化，經過CDK-RB-E2F信號通路傳遞信號，激活肺血管平滑肌細胞過度增殖[6]。一方面肺動脈高壓與肺血管平滑肌細胞、內皮細胞和成纖維細胞的高增殖、抗凋亡能力密切相關，引起肺血管阻塞，肺動脈壓力升高，右心室壓力超載，右心室心肌肥厚，引起器質性改變。另一方面，缺氧會引起肺血管平滑肌細胞產生改變周圍細胞分泌表型和反應特性的分化因子促進肺動脈高壓[5]。

2.2.2微小RNA和缺氧誘導因子1(HIF-1) 微小RNA和HIF-1是缺氧導致肺血管平滑肌細胞異常增殖的重要調控因子HIF-1由α和β亞基組成，其中α亞基是主要的效應組分。低氧狀態下，HIF-1α水平升高直接調控超過100個靶基因的轉錄，廣泛影響代謝、生存、增殖、遷移、血管形成。低氧狀態下，部分微小RNA(microRNA，miR)表達水平增高，通過降解靶基因轉錄體，抑制相關基因的表達。HIF-1α與miRNA在低氧反應中的作用是近年來的研究熱點。

研究發現miR-1260b在缺氧誘導下表達水平增高，作用于生長分化因子(GDF11)的3’UTR，下調GDF11，達到抑制GDF11-Smad信號轉導，引起血管平滑肌細胞的異常增殖[7]。此外，缺氧也可以誘導miR-629上調，促使肺動脈血管平滑肌細胞增殖、遷移，抑制細胞凋亡[8]，激活rho激酶、誘導HIF-1α導致不良的肺血管重構和肺動脈高壓[9]。miR-21、miR-17等miRNA均可通過不同的通路實現缺氧對肺血管重構的影響[10～12]。2019年的諾貝爾生理學醫學獎將HIF的地位推向了高峰，HIF作為機體缺氧的標志性分子，研究表明它通過調節相關基因的表達，引發組織細胞的耐氧適應性反應，參與新生血管生成、紅細胞生成、抗細胞凋亡等過程[13]，miRNA也受到HIF的直接調控。

綜上可知，缺氧對肺血管平滑肌的影響不是由單一的機制調控，而是多條信號通路、多種關鍵因子共同作用完成。miRNA和HIF-1α在肺血管平滑肌細胞的缺氧適應性反應中的作用以及二者之間的相互聯系是目前研究的熱點[14]。

2.3 肺動脈平滑肌氧分子傳感器和細胞膜離子通道異常據研究報道，肺循環和體循環存在組織自身的異質性，平滑肌細胞對缺氧的反應與氧感受器有關[9]。低氧狀態激動氧感受器，引起細胞鉀離子通道活性下降，肺動脈平滑肌細胞膜去極化，打開細胞膜上的電壓依賴L型鈣離子通道，與此同時直接刺激受體依賴鈣離子通道和存儲依賴的鈣離子通道，兩種機制共同作用，使肺動脈平滑肌細胞胞漿中的鈣離子水平升高，引起肺動脈收縮，發展為肺動脈高壓[15，16]。由于離子通道電化學研究方法的普及，離子通道相關的研究不再吸引研究者的目光。近年來，研究者們聚焦于基因的過表達或缺失對缺氧反應的氧氣傳感器——線粒體氧化還原過程影響相關的研究，如線粒體功能受miRNA-210調控基因表達水平影響相關動物研究[17]。

2.4 血管活性物質改變和血流動力學改變人體的肺循環是低壓循環系統，體液因素是肺循環壓力的主要控制因素。正常情況下，肺循環的血管活性物質處于一種以舒張為主的穩態。一旦穩態破壞，如內皮素增多、一氧化氮減少，整個肺循環的壓力升高，長期的壓力升高進而導致肺血管內皮細胞增殖、新生血管生成、肺血管重構，肺動脈高壓隨之到來。長期低氧對人體重要的腎上腺素能系統也有一定的影響，研究證明α-腎上腺素能信號和血管功能在發育的過程中發生變化，長期處于高海拔低氧環境導致機體α腎上腺素受體基因轉錄上調，修飾腎上腺素能信號[18]。而內皮素作為維持血管基礎張力的重要物質，同時參與肺血管平滑肌細胞的增殖和血管內皮細胞的血管生成[19]。雖然這些血管內源性活性物質維持肺循環壓力有極大的貢獻，但研究證明血管壓力誘導的平滑肌細胞膜電位去極化并不會引起血管的肌源性收縮[20]，可見肺血管結構改變才是肺動脈高壓的直接致病因素。

3 低氧影響肺血管相關研究的臨床作用

HIF標志著機體對于缺氧的反應，當處于缺氧狀態時，機體會下調能量消耗大的酶適應環境的變化。以鈉-鉀ATP酶(Na-K-ATPase)為例，長期缺氧時，HIF誘導血紅素氧化的IRP2泛素連接酶1L(HOIL-1L)，導致PKCζ降解，從而使Na-K-ATPase穩定在常氧狀態的50%水平左右，防止其過度下調和細胞死亡[21]，因此通過預先的低氧適應性訓練，人工的上調體內HIF水平，達到減少肺泡內皮細胞凋亡和肺保護的目的。其次，本文提到HIF-1α調控多種miRNA表達，使用藥物或其他治療方式通過改變miRNA表達水平，也可以發揮HIF-1α介導的低氧適應性反應，減少細胞損傷。最后在HIF自身結構的變化涉及關鍵酶以及后續信號通路的調控也是肺保護的一個很好的作用位點。

綜上，慢性低氧對肺血管作用，不同的通路有不同的參與因子和不同的作用位點。它們各不相同，但又共同影響。同時HPHP是嚴重心血管疾病的重要過程，其重要程度不言而喻。因此深入理解作用機制，為逆轉或緩解低氧作用肺血管引起的相關疾病有重要意義。