硫酸鎂聯合拉貝洛爾對妊娠高血壓綜合征患者炎性應激反應及血管內皮功能的影響

董高霞，王曉麗，齊 慧

(山東第一醫科大學附屬聊城二醫院產二科，山東 臨清 252600)

妊娠高血壓綜合征(PIHS)是妊娠期特有性疾病，發病率為5%～12%，高血壓、水腫、蛋白尿等為臨床主要表現，如不及時治療會威脅母嬰健康[1]。硫酸鎂可通過拮抗乙酰膽堿生成、釋放鎂離子、舒張血管等多種途徑，控制血壓水平。拉貝洛爾是一種兼具阻斷腎上腺素α、β受體阻滯劑，可通過抑制腎上腺素分泌、降低外周血管阻力等途徑實現降壓目的[2]。硫酸鎂聯合拉貝洛爾可從不同作用路徑發揮協同降壓效果。PIHS發病機制尚未完全清楚，可能與炎癥浸潤、氧化應激、血管內皮功能受損等因素有關[3，4]。硫酸鎂聯合拉貝洛爾治療是否通過抑制炎癥浸潤及氧化應激、調節血管內皮功能等途徑發揮治療作用，目前尚缺乏足夠的文獻報道，也一定程度影響到研究的深度及廣度。本文主要分析硫酸鎂聯合拉貝洛爾PIHS臨床療效及可能作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年10月至2019年12月我院收治的PIHS患者96例，均符合中華醫學會PIHS[5]診斷標準，PIHS分型參照1983年我國第二屆妊高征防治科研協作會議[6]分為輕度(血壓>130/100 mmHg，或基礎血壓升高30/15 mmHg，伴有輕度蛋白尿或水腫)、中度(160/100 mmHg>血壓>104/100 mmHg，尿蛋白+，伴水腫及輕度頭暈癥狀)、重度(血壓>160/100 mmHg，伴水腫及頭痛癥狀)；單胎；患者均知情同意。排除心肝腎等嚴重臟器功能障礙者、對本次研究藥物過敏者。96例患者年齡24～38歲，孕周32～38周，初產婦73例，經產婦23例。采用分層隨機分組的方法(即將不同年齡、孕周、產次、PIHS分型進行分層，再隨機分配到兩組)分為試驗組和對照組各48例，兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組PIHS患者基線資料比較

1.2 方法①兩組均給予妊娠期高血壓疾病患者給予分層、分類管理。妊娠期高血壓者給予休息、鎮靜，監測母兒情況，酌情降壓治療；重度妊娠期高血壓按重度子癇前期處理；子癇前期者采用有指征地降壓、利尿和糾正低蛋白血癥，預防抽搐，鎮靜，密切監測母兒情況，預防和治療嚴重并發癥的發生，適時終止妊娠。②對照組同時給予硫酸鎂(哈藥集團，國藥準字H23022445)靜脈滴注，首劑20 ml硫酸鎂加入20 ml 5%生理鹽水中，如無不適癥狀(30 min)，則60 ml硫酸鎂加入1000 ml 5%生理鹽水中，維持滴注(8～12 h)。1次/天。③試驗組給予硫酸鎂聯合拉貝洛爾(江蘇賽諾制藥，國藥準字H32026122)治療。硫酸鎂同對照組。拉貝洛爾口服，2片/次，3次/天。兩組均連續治療至分娩前。

1.3 觀察指標①炎性應激反應：治療前后，采集患者空腹靜脈血4 ml取血清，采用日立7600全自動生化分析儀檢測血清白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)含量。②血管內皮功能：治療前后，同上取血清，檢測血漿內皮素(ET)、一氧化氮(NO)。③血壓控制：治療前后采用便攜式血壓計測量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。④分娩方式及母嬰結局。

1.4 統計學方法應用SPSS 20.0軟件對數據進行分析處理。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，比較采用χ2或Z檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者炎性應激反應比較與同組治療前比較，兩組PIHS患者IL-6、TNF-α、MDA降低，SOD升高(P<0.05)，且試驗組IL-6、TNF-α、MDA低于對照組，SOD高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組PIHS治療前后炎性應激反應比較

2.2 兩組患者血管內皮功能與血壓控制水平比較

治療后，兩組PIHS患者ET、SBP、DBP均低于治療前，NO高于治療前(P<0.05)，且試驗組患者ET、SBP、DBP低于對照組，NO高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組PIHS患者治療前后血管內皮功能及血壓控制水平比較

2.3 兩組患者分娩方式及母嬰結比較試驗組PIHS患者順產率高于對照組，早產、新生兒窒息、胎兒窘迫發生率低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組分娩方式及母嬰結局比較 [n(%)]

3 討論

我國PIHS發病率為9.4%，隨著生活水平提高及二胎政策放開，肥胖及高齡產婦逐漸增加，PIHS發病率近年也呈上升趨勢[7]。PIHS治療基本原則為鎮靜、解痙、降壓、利尿等，硫酸鎂可通過Mg2+刺激乙酰膽堿釋放，阻斷神經與肌肉間的信息傳導。也能促進前列腺素合成，緩解血管痙攣狀態[8]。但單獨應用在促進血管擴張、控制血壓水平、減少尿蛋白等方面效果不佳，長期大劑量應用也有誘發鎂中毒的風險[9]。

拉貝洛爾作為常用腎上腺素受體阻斷劑，能選擇性地拮抗交感神經系統α1腎上腺素受體，抑制腎素分泌，舒張血管，減少外周血管阻力[10]。也能非選擇性地拮抗β2腎上腺素受體，抑制心肌和血管平滑肌收縮，增加冠狀動脈血流灌注，緩解冠狀動脈痙攣，實現降低血壓的目的[11]。硫酸鎂聯合拉貝洛爾可通過抑制乙酰膽堿和鈣離子釋放、拮抗腎上腺素受體等不同途徑，發揮協同作用。相關研究證實，拉貝洛爾α受體阻滯能大幅降低心肌耗氧量，β受體阻滯能抑制房室傳導控制心率，可實施快速穩定降壓的效果，能夠彌補硫酸鎂單獨應用降壓緩慢且易反彈的缺陷[12，13]。拉貝洛爾是中國《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》[14]、美國婦產科醫師學會《妊娠期高血壓和子癇前期指南2019版》[15]均推薦的證據等級為Ⅰ-A級的降壓藥物，因其主要通過降低外周血管阻力途徑降低血壓，不會明顯改變母體心率及胎盤血流灌注，被許多委員會專家認為拉貝洛爾可作為治療輕中度妊娠期高血壓的一線治療藥物。顏亞美[16]研究報道，拉貝洛爾聯合硫酸鎂治療能更好控制PIHS患者(37例)血壓水平，改善母嬰結果。本文通過比較兩組PIHS患者SBP、DBP、分娩方式及母嬰結局等指標，所得結論也支持上述文獻觀點。

高血壓屬于一種慢性炎癥浸潤性疾病，小動脈痙攣也會誘導血管內皮細胞損傷，加重炎癥浸潤程度。胎盤氧化應激也是誘發PIHS的重要因素[17]。IL-6可通過激活血小板、誘導血小板聚集等途徑，損傷血管內皮細胞，引起動脈痙攣，誘導血壓升高。TNF-α可通過激活氧自由基、選擇性結合血管內皮受體等途徑，誘導血管內皮細胞損傷[18]。MDA屬于反映組織中自由基水平與脂質過氧化損傷程度敏感指標。SOD是一種抗氧化酶，可防御機體氧自由基破壞與損傷。硫酸鎂可通過抑制神經末梢乙酰膽堿釋放、下調平滑肌細胞Ca2+水平等途徑，達到緩解氧化應激、舒張血管的作用[19]。也可通過釋放Mg2+增強抗炎消腫效果。拉貝洛爾是作用于動脈平滑肌上的藥，可呈劑量依賴性的抗炎、抗氧化、促進血管擴張[20]。兩者抗炎、抗氧化路徑存在差異，聯合應用能發揮多靶點治療效果。吳海榮等[21]研究報道，硫酸鎂聯合拉貝洛爾能有效降低PIHS患者血清hs-CRP水平。謝桂英等[22]研究發現，拉貝洛爾聯合硫酸鎂能下調血清(TNF-α、CRP)水平，改善中重度PIHS患者(60例)妊娠結局。本文研究中，試驗組PIHS患者血清IL-6、TNF-α、MDA低于對照組，SOD高于對照組，說明硫酸鎂聯合拉貝洛爾可能通過拮抗炎癥浸潤、緩解氧化應激，發揮治療PIHS的作用，這也可能是拉貝洛爾聯合硫酸鋇治療妊娠期高血壓疾病的主要作用機制之一。

血管內皮功能受損是PIHS主要發病機制之一，主要表現為血管內皮修復與損傷平衡受到破壞。ET、NO分別為反映血管收縮、血管舒張的血管活性因子，一旦血管內皮功能受損，ET合成增加，NO合成減少，會誘導血管痙攣、血壓升高[23]。硫酸鎂能夠通過抑制內皮素合成、降解血管緊張素Ⅱ反應、拮抗平滑肌Ca2+濃度升高等多種緩解血管內皮功能損傷作用路徑[24]。拉貝洛爾通過拮抗α、β腎上腺素受體，解除血管痙攣，增加冠狀動脈血流灌注[25]。從結果上分析，試驗組PIHS患者ET低于對照組、NO高于對照組，與田寧[26]文獻報道基本相似。

綜上，硫酸鎂聯合拉貝洛爾療治療PIHS患者，可能通過拮抗炎癥浸潤、緩解氧化應激反應、調節血管內皮功能等途徑，達成控制血壓、改善妊娠結局的目的。硫酸鎂聯合拉貝洛爾通過何種協同機制、作用路徑影響炎性應激反應、血管內皮功能，后續將作進一步研究。