血清游離前列腺特異性抗原/總前列腺特異性抗原比值聯合糖類抗原19-9在鑒別前列腺癌與前列腺良性病變中的價值

何 麗，楊明學，李寶林，萬 紅

(1.四川省合江縣人民醫院醫學檢驗科，四川 瀘州 646200；2.西南醫科大學附屬醫院檢驗部，四川 瀘州 646000)

前列腺疾病可細分為良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)和前列腺癌(Prostatic cancer，PCa)，均是中老年男性的常見病癥，其中BPH屬于良性病變，患者主訴排尿不暢，最終會對腎功能造成影響；而PCa屬惡性病變，早期無明顯癥狀，晚期患者伴隨腫瘤骨轉移，嚴重影響其生活質量[1～3]。前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)是前列腺管及腺泡上皮細胞分泌的臟器特異性標志物，是鑒別PCa的關鍵性指標之一[4，5]。值得注意的是，早期PCa與BPH患者的PSA水平存在重疊灰度區，導致非必要性的前列腺穿刺活檢[6]。BPH和PCa的早期鑒別與對癥治療對于改善患者預后而言非常關鍵。因此，本研究選擇fPSA>4 ng/mL的前列腺疾病患者作為研究對象，探討血清游離PSA(Free PSA，fPSA)/總PSA(Total PSA，tPSA)和聯合糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)對前列腺疾病的鑒別價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年5月至2020年10月合江縣人民醫院收治的109例前列腺疾病患者，納入標準：①PSA初測及間隔3 d檢查結果均>4 ng/ml，且抽血前未行直腸指檢、前列腺按摩、前列腺穿刺、尿道及膀胱鏡檢查；②直腸指檢未觸及前列腺結節，影像學檢查未提示前列腺癌；③在本院行前列腺電切術或前列腺穿刺活檢，臨床資料完整。排除標準：①存在嚴重凝血功能障礙；②有椎管麻醉禁忌證者；③嚴重肝腎功能障礙或不能有效控制的基礎慢性疾病。年齡45～82歲[(67.21±6.13)歲]，其中既往合并飲酒史34例，高血壓29例，糖尿病19例。

1.2 方法

1.2.1基本資料收集 回顧性分析所有患者的基本資料，包括：年齡、臨床癥狀、入院時間、手術方法、治療情況。

1.2.2實驗室檢驗 收集全部患者入院時靜脈血5 ml，取2 ml分離血清，使用全自動生化分析儀(日本日立公司，型號7060)，通過化學發光法檢測tPSA、fPSA水平，試劑盒由深圳市新產業生物醫學工程股份有限公司提供；通過放射免疫法檢測血清CA19-9水平，反應杯和測試劑由Roch公司提供。

1.2.3影像學檢查 采用VOLUSION730 EXPERT型彩色多普勒超聲診斷儀(美國GE公司)，探頭頻率為6～12 MHz，經直腸觀測前列腺情況，測量前列腺前后徑，計算前列腺體積，前列腺體積=(左右徑×上下徑×前后徑)×π/6。

1.2.4病理檢測 入組患者行前列腺電切術，麻醉后取截石位，經尿道，利用等離子電切鏡觀察，以精阜為標志，將增生腺體沿包膜剝離至膀胱頸，僅在5、7點處于膀胱頸組織相連，迅速切碎，電凝止血點，吸出組織碎塊，留置導尿管。術后再行前列腺穿刺，使用美國BARD公司活檢槍和18 g穿刺活檢針，按照前列腺6針穿刺法進行樣本采集。將所有穿刺采集的前列腺標本送病理學檢測。根據病理結果分為PCa組(n=21)和BPH組(n=88)。

1.3 觀察指標①PCa組、BPH組血清tPSA水平分布情況；②PCa組、BPH組血清fPSA/tPSA和CA19-9水平比較；③fPSA/tPSA、CA19-9及二者聯合鑒別PCa的效能分析；④影響PCa的多因素分析。

1.4 統計學方法應用SPSS 23.0統計學軟件處理數據，計量資料以均數±標準差表示，行t檢驗；計數資料以率(%)表示，采用χ2檢驗；診斷效能的評估采用ROC曲線，以曲線下面積(AUC)評價fPSA/tPSA、CA19-9對PCa和BPH的鑒別價值，采用Logistic回歸模型分析fPSA/tPSA和CA19-9對PCa的影響。P<0.05為差異統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清tPSA水平分布情況PCa組、BPH組受試者在4～10 ng/ml、10～20 ng/ml、20～30 ng/ml、≥30 ng/ml區間的分布情況比較，差異無統計學意義(χ2=1.206，P>0.05)，見表1。

表1 兩組血清tPSA水平分布情況 [n(%)]

2.2 兩組血清fPSA/tPSA和CA19-9水平比較PCa組fPSA、fPSA/tPSA、前列腺體積均低于BPH組，CA19-9高于BPH組(P<0.05)，兩組tPSA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組血清fPSA/tPSA和CA19-9水平比較

2.3 fPSA/tPSA、CA19-9及二者聯合鑒別PCa的效能分析以血清fPSA/tPSA<0.14為截斷點，預測患者為PCa的AUC為0.826，95%CI 74.4%～90.9%；以血清CA19-9>31.55 μg/ml為截斷點，預測患者為PCa的AUC為0.727，其95%CI 61.2%～84.2%；以fPSA<1.85 ng/ml為截斷點，預測患者為PCa的AUC為0.760，95%CI下限63.9%～88.0%；fPSA+CA19-9和fPSA/tPSA+CA19-9預測患者為PCa的AUC為0.834和0.928，fPSA/tPSA+CA19-9的預測價值顯著優于fPSA+CA19-9檢測(Z=3.012，P<0.05)，見表3，圖1。

圖1 fPSA/tPSA、CA19-9及二者聯合診斷PCa的ROC曲線

表3 fPSA/tPSA、CA19-9及二者聯合鑒別PCa的效能分析

2.4 PCa的影響因素分析以病理結果為因變量，以上述有統計學意義項(fPSA/tPSA、CA19-9)作為自變量，參考ROC曲線截點值對上述因素進行賦值，fPSA/tPSA(>0.14=0，≤0.14=1)、CA19-9(≤31.55 μg/ml=0，>31.55 μg/ml=1)，并將其納入Logisitic回歸模型中，發現fPSA/tPSA≤0.14、CA19-9>31.55 μg/ml是影響PCa的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 PCa的影響因素分析

3 討論

PCa作為男性多發的惡性腫瘤疾病之一，在歐美國家中排男性腫瘤第二位，在我國的發病率亦呈升高趨勢，PCa的早發現、早診治，對延長患者生存期、提升生存質量方面意義重大[7～10]。PSA是前列腺疾病的診斷的指導性血清指標，健康男性的PSA僅存于精液中，當前列腺出現炎癥、BPH、PCa等疾病導致其結構屏障受損，大量PSA將透過屏障進入血液，引起外周血fPSA含量迅速升高，而直腸指檢、前列腺穿刺等操作也會刺激PSA水平上升[11]。

PSA血清正常范圍為0～4 ng/ml，一般將PSA>4 ng/mL作為PCa的篩選依據，值得注意的是，PSA并不具有疾病特異性，20%～50%的BPH患者血清PSA也會超出正常范圍，對此類患者行前列腺穿刺活檢術將增加其心理和生理痛苦[12]。本研究針對PSA水平處于灰度區間的前列腺疾病患者展開，探討fPSA/tPSA聯合CA19-9在早期PCa與BPH鑒別中的應用價值。血清中PSA以結合狀態和自由狀態存在，其比例在不同的前列腺疾病中存在差異，游離PSA主要由良性前列腺細胞產生，當腺體發生癌變時，tPSA水平顯著升高，fPSA相對穩定，這也是前列腺疾病患者fPSA/tPSA比值存在差異的原因。本研究選取的PCa組、BPH組受試者在tPSA各區間的分布情況及tPSA水平比較均未見顯著差異，而PCa組fPSA、fPSA/tPSA、前列腺體積均顯著高于BPH組，CA19-9顯著低于BPH組，以上結果提示，tPSA水平處于灰度區間的前列腺疾病患者的fPSA/tPSA、CA19-9可能對于疾病鑒別中有一定實用價值，考慮原因為①BPH則通過增加前列腺體積導致血清PSA升高，PCa能直接增高血清PSA含量，其對前列腺體積影響作用較小，導致兩類患者fPSA出現差異；②CA19-9作為惡性腫瘤標志物，由癌細胞分化所產生，在正常人血清含量極微。

既往研究[13]指出結合tPSA、fPSA/tPSA及前列腺特異性抗原密度水平共同鑒別PCa與BPH的效果較好。又有研究[14]認為血清CA19-9及其它腫瘤標志物在PCa的診斷、病情評估中具有較高的應用價值。本研究通過ROC曲線分析fPSA/tPSA、CA19-9、fPSA對PCa、BPH的鑒別能力可知，fPSA/tPSA+CA19-9的AUC為0.928，預測價值顯著優于fPSA+CA19-9檢測(P<0.05)。隨后，本文將fPSA/tPSA、CA19-9、fPSA代入Logisitic回歸分析發現PSA/tPSA≤0.14，前列腺疾病患者為PCa的風險增加9.131倍；CA19-9>31.55 μg/mL時前列腺疾病患者為PCa的風險增加的風險增加4.336倍。由于本文是回顧性研究，在病例選取上有一定的偏倚，有待進行多中心的前瞻性研究，繼續探究fPSA/tPSA、CA19-9是否能成為鑒別PCa、BPH的獨立因子。

綜上所述，前列腺疾病患者血清fPSA、fPSA/tPSA、前列腺體積、CA19-9水平在PCa、BPH患者體內有顯著差異，fPSA/tPSA聯合CA19-9可為PCa、BPH的鑒別提供可靠的依據。