腦出血患者血清可溶性白細胞介素6受體動態變化及與腦損傷程度的關系

方志超

(安徽省宣城中心醫院神經內科，安徽 宣城 242000)

腦出血是臨床上較常見的腦血管疾病，占所有急性腦血管疾病的10%～30%[1]，發病迅速，且出血量較多的腦出血預后極差。腦出血的病理機制與炎癥反應、免疫損傷、神經元損傷等關系緊密，而炎癥反應在腦出血導致的繼發性腦損傷中起到重要作用。研究表明[2]，繼發性腦損傷的機制多為炎性信號通路激活、血腦屏障破壞等。白細胞介素6(Interleukin-6，IL-6)是由單核細胞、巨噬細胞產生的重要炎癥因子，可溶性白細胞介素受體6(soluble interleukin 6 receptor，sIL-6R)[3]則是在免疫細胞激活初期釋放的多功能細胞黏附分子，產生機制通常認為是細胞膜上的IL-6經蛋白酶水解脫落而成，同時sIL-6R與IL-6對巨噬細胞的趨化作用可增加腦血腫周圍的巨噬細胞，產生炎癥反應，在繼發性腦損傷中具有十分重要的作用。目前關于腦出血患者IL-6、C反應蛋白等炎癥因子的報道較多[4，5]，然而與sIL-6R相關的研究，國內外并不多見。本研究通過觀察腦出血患者sIL-6R動態變化，分析其與腦損傷程度的關系，為腦出血的臨床治療提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年7月至2020年11月我院收治的90例腦出血患者為腦出血組，納入標準：①符合腦出血的臨床診斷標準[6]；患者經CT檢查顱內異常，確診為腦出血。②入院時GCS<12分。排除標準：①合并其他惡性腫瘤疾病；②患嚴重器官系統疾病；③患有腦疝；④合并凝血功能障礙及血液學疾病。同時根據格拉斯哥昏迷(GCS)評分將腦損傷程度[7]分為中輕度組(>9分)和重度組(<9分)，根據出血量[8]分為小量組(<15 ml)、中量組(15～30 ml)和大量組(>30 ml)，另選取同期30例健康體檢受試者為正常組。腦出血組男51例，女39例，年齡(59.35±20.77)歲，體質量(22.23±3.71)kg/m2；正常組男18例，女12例，年齡(57.64±19.86)歲，體質量(22.48±3.04)kg/m2，兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法分別于患者腦出血后12 h及3、5、7天清晨抽取患者肘靜脈血4 ml，低速離心機(中科中佳，SC-3616)于室溫中1500 r/min離心20 min，取上清，低溫保存，采用雙抗夾心法檢測sIL-6R水平。

1.3 統計學方法采用SPSS 20.0統計學軟件分析數據。計量資料組間比較采用t檢驗，多組間比較采用F檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；重復測量數據比較采用重復測量方差分析；采用ROC曲線分析血清sIL-6R水平對中輕、重度腦損傷患者的臨床鑒別價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腦出血組與正常組不同時間sIL-6R水平比較

不同時間腦出血組sIL-6R水平均高于正常組；腦出血組第3、5、7天sIL-6R水平均低于12 h(P<0.05)，見表1。

表1 腦出血組與正常組不同時間sIL-6R水平比較 (ng/L)

2.2 不同病情患者腦出血后不同時間sIL-6R水平比較重度組sIL-6R水平高于中輕度組(P<0.05)；病情程度與腦出血時間存在交互效應，隨著時間延長，sIL-6R水平呈動態變化，重度組變化幅度更明顯(P<0.05)，見表2。

表2 不同病情患者腦出血后不同時間sIL-6R水平比較 (ng/L)

2.3 不同出血量患者腦出血后不同時間sIL-6R水平比較大量組sIL-6R水平高于中量組、小量組(P<0.05)；出血量和腦出血時間存在交互效應，隨著時間延長，sIL-6R水平呈動態變化，大量組變化幅度更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 不同出血量患者腦出血后不同時間sIL-6R水平比較 (ng/L)

2.4 腦出血3天血清sIL-6R水平對中輕度、重度腦損傷的鑒別價值腦出血3天血清sIL-6R水平鑒別中輕度、重度腦損傷的曲線下面積(AUC)為0.789(95%CI：0.691～0.868，P<0.001)，界值為888.13 ng/ml，敏感度與特異度為64.29%、80.00%，見圖1。

圖1 腦出血3天血清sIL-6R水平對中輕度、重度腦損傷的鑒別價值

3 討論

腦出血是一種嚴重的急性腦血管疾病，病死率、致殘率較高，嚴重威脅患者的生命健康。腦損傷是腦出血主要損傷機制之一，主要由血腫占位、壓迫、腦水腫和血腦屏障破壞所造成。有研究表明sIL-6R是IL-6R經裂解后產生，同時sIL-6R與IL-6R的復合物與受體亞基結合，形成反信號傳導過程，有效發揮生物學作用，并促進炎癥反應的產生[9]，而炎癥反應在腦損傷的整個過程都起到關鍵作用。另外較早前的報道顯示[10]，sIL-6R的含量變化與腦損傷的程度、范圍相關，同時sIL-6R可作為檢測腦卒中與中風患者的血液標記物。因此本研究在此前提下，探討腦出血患者血清sIL-6R動態變化與腦損傷程度的關系。

李介華等[11]在不同時間腦出血患者sIL-6R動態變化的研究中發現，腦出血后1 d sIL-6R水平達到最高，之后仍保持相對較高水平。與之類似，本研究發現，腦出血組出血量均高于正常組，且腦出血12 h出血量達到最高，之后下降，腦出血7天后出血量有所回升。另外，本研究結果顯示，不同病情腦出血患者腦出血第3、5、7天sIL-6R水平均低于腦出血12 h的水平；不同腦出血時間中輕度組sIL-6R水平均低于重度組，提示不同程度腦出血患者sIL-6R水平有明顯差異；此外，本研究在對不同出血量腦出血患者的sIL-6R水平進行觀察，發現各組患者腦出血第3、5天sIL-6R水平均低于腦出血12 h的水平；不同腦出血時間小量組sIL-6R水平均低于中量、大量組的水平，提示出血量不同的腦出血患者sIL-6R表達水平存在差異。推測原因，可能是腦出血12 h導致顱腦損傷，血腦屏障受損導致炎癥反應，因而炎性因子大量分泌，進而IL-6水平上調，而sIL-6R需和IL-6結合，形成sIL-6R/IL-6復合物，與識別信號轉導成分相結合，才發揮生理作用，所以腦出血患者的sIL-6R在初期同樣維持較高水平。而目前關于腦出血患者的sIL-6R水平相關研究較為少見，與IL-6的相關研究則較多，楊祥等[12]在老年急性腦出血的報道中發現，腦出血24 h及3、7、14天時患者的IL-6明顯高于對照組，且呈上升趨勢；張極星等[13]則指出，急性期腦出血患者IL-6水平在出血之后有所上升，但出血14天IL-6水平低于第1、3、7天水平，與本研究結果基本一致。至于腦出血患者的sIL-6R水平動態變化原因，今后仍需進一步深入探討。

臨床研究表明[14]，繼發性腦損傷的產生機制較為復雜，腦出血后分泌大量炎癥因子，導致腦水腫，而水腫部位會聚集大量中性粒細胞，釋放細胞因子，進一步加重腦損傷程度。近年來有報道指出[15，16]，腦出血量大小與血清C反應蛋白、IL-6等炎性因子均有較為顯著的相關性。但腦出血與sIL-6R水平的相關性研究，鮮有報道。而本研究使用ROC曲線分析腦出血患者出血3天時血清sIL-6R水平對中輕度、重度腦損傷的鑒別效能，AUC為0.789，敏感度與特異度為64.29%、80.00%，提示腦出血第3天血清sIL-6R水平具有較好鑒別中輕、重度腦損傷的價值，臨床上可作為腦出血患者腦損傷病情變化的預測手段。

綜上所述，腦出血患者腦出血后sIL-6R水平明顯升高，之后呈動態變化，且不同程度、不同出血量腦出血患者sIL-6R水平有明顯差異，腦出血第3天sIL-6R水平可較好鑒別中輕、重度腦損傷，臨床上可對此進行有效監測，以期為腦出血病情嚴重程度和預后的判斷提供較好的幫助。