丁基苯酞聯(lián)合巴曲酶治療急性缺血性腦梗死療效及對臨床指標的影響

徐曉今，王 靜，李巖松

(北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院神經(jīng)內科，遼寧 沈陽 110000)

急性缺血性腦梗死(AIS)是神經(jīng)內科常見且多發(fā)的疾病，患者致殘率及致死率均較高，嚴重威脅中老年人群的生命健康，并且經(jīng)過救治后即使脫離生命危險也會遺留認知能力下降、反應遲鈍、嗜睡等多種后遺癥，給患者及家庭帶來沉重負擔[1]。隨著人們飲食生活的改變及人口老齡化發(fā)展，AIS發(fā)病率也在逐年上升。目前臨床治療AIS主要以恢復患者神經(jīng)功能、保護腦細胞為主[2]。巴曲酶是具有抗凝、抗纖溶、預防血栓形成的藥物，在缺血性疾病中應用效果良好[3]。丁基苯酞(NBP)是一種腦神經(jīng)營養(yǎng)類藥物，能夠改善AIS患者神經(jīng)功能損傷情況，可通過清除自由基等機制促進患者功能恢復[4]。本研究聯(lián)合應用NBP與巴曲酶，探討治療AIS的療效及對患者腦梗死面積、神經(jīng)功能及血清低氧誘導因子1α(HIF-1α)、S-100B、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年8月至2020年7月我院收治的115例AIS患者，納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中診斷標準；②首次發(fā)病且在24 h內入院；③年齡40～80歲；④患者及其家屬簽署知情同意書。排除標準：①合并重要臟器、內分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等嚴重疾病或惡性腫瘤；②合并腦血管先天性畸形；③有腦出血傾向；④合并嚴重意識功能障礙無法完成問卷；⑤過敏體質、對多種藥物過敏。按照隨機數(shù)表法分為觀察組58例和對照組57例。觀察組男32例，女26例；年齡48～75歲[(61.89±6.13)歲]；病灶部位基底節(jié)區(qū)30例，額頂葉21例，多發(fā)性7例；合并高血壓23例，合并糖尿病17例。對照組男27例，女20例；年齡51～75歲[(62.37±5.99)歲]；病灶部位基底節(jié)區(qū)27例，額頂葉25例，多發(fā)性5例；合并高血壓23例，合并糖尿病17例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1治療方法 兩組均給予AIS臨床標準治療，包括吸氧、抗血小板治療、營養(yǎng)細胞、控制顱內壓、保持水電解質平衡等。對照組同時給予巴曲酶(生產(chǎn)廠家：北京托畢西藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20030295)首日劑量10 BU，加入100 ml生理鹽水中靜脈滴注，之后以5 BU劑量維持治療，1次/天。觀察組在對照組基礎上給予靜脈滴注NBP(生產(chǎn)企業(yè)：石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20100041)100 ml/次，2次/天。以上治療方案均持續(xù)2周。

1.2.2指標檢測方法 治療前及治療2周后檢測①腦梗死面積：采用顱腦CT掃描儀計算缺血面積。②疾病相關指標：取患者晨起空腹靜脈血5～8 ml，以3000 r/min速度離心10 min后分離血清，保存于-80 ℃冰箱中待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測HIF-1α、S-100B、NSE、視黃醇結合蛋白4(RBP4)水平。

1.3 評估標準

1.3.1療效評估標準 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]進行評價，基本痊愈：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS)評分減少≥90%，病殘程度0級；顯效：NHISS評分減少46%～89%，病殘程度1～3級；有效：NHISS評分減少18%～45%；無變化：NHISS評分減少<18%；惡化：NHISS評分增加>18%。有效率=(基本治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2神經(jīng)功能 應用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS)[6]，總分42分，分數(shù)越高表示神經(jīng)功能越差。

1.3.3認知功能 應用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[7]，包括視空間功能、定向力、命名、選項、注意力、抽象能力、語言7個部分，總分30分，分數(shù)越高表示認知能力越好。

1.4 觀察指標比較兩組治療效果，治療前及治療2周后腦梗死面積、神經(jīng)功能(NHISS評分)、認知功能(MoCA評分)、疾病相關因子(HIF-1α、S-100B、NSE、RBP4)水平，治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 25.0軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以率(%)表示，組間對比采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內不同時間比較采用配對樣本t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較治療2周后，兩組治療效果及有效率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療效果比較 [n(%)]

2.2 兩組腦梗死面積比較治療2周后，觀察組腦梗死面積低于治療前及對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組腦梗死面積比較 (cm2)

2.3 兩組神經(jīng)功能比較治療2周后，觀察組NHISS水平明顯低于治療前及對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組NHISS水平比較 (分)

2.4 兩組認知功能比較治療2周后，觀察組MoCA水平明顯高于治療前及對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組MoCA評分水平比較 (分)

2.5 兩組疾病相關因子比較治療2周后，觀察組HIF-1α、S-100B、NSE、RBP4水平明顯低于治療前及對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組HIF-1α、S-100B、NSE、RBP4水平比較

2.6 安全性評價兩組治療期間均無嚴重不良反應發(fā)生。

3 討論

AIS是患者腦組織血液供應障礙導致的腦組織壞死、軟化，臨床主要表現(xiàn)為認知能力下降、神經(jīng)功能受損、運動及語言障礙等[8]。AIS患者通常預后較差，導致預后不良的主要原因是缺氧缺血性腦組織及神經(jīng)組織均會受到損傷，因此治療AIS應當盡快恢復腦部缺血缺氧病灶部位的血流灌注，改善腦組織的供氧供血情況，保護腦組織及相關神經(jīng)，探究更加安全有效的治療方案能夠改善預后，對于AIS患者具有重要意義。

AIS患者機體凝血功能障礙及血漿黏度增高是導致神經(jīng)元損傷的重要原因，并且發(fā)病后長時間持續(xù)，改善機體高凝狀態(tài)、預防血栓能夠有效治療AIS[9]。巴曲酶是從毒蛇毒液中提取的一種高純度類凝血酶樣物質，也被稱為去纖維蛋白酶，能夠顯著降低血液黏稠度，抑制并溶解血栓，對于急性缺血性疾病的治療具有顯著效果[10]。并且巴曲酶能夠通過下調熱休克蛋白32和熱休克蛋白70的表達來減輕缺血損傷，保護血管內皮細胞。NBP是我國自主研發(fā)的用于治療缺血性腦梗死的藥物，能夠改善腦部缺血區(qū)域的微循環(huán)，增加缺血區(qū)域腦血流，并且保護線粒體及神經(jīng)細胞，抑制細胞凋亡[11]。本研究結果顯示，兩組患者治療2周后臨床有效率比較差異無統(tǒng)計學意義，但觀察組腦梗死面積明顯低于對照組，分析其原因，NBP能夠抑制黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶反應系統(tǒng)中超氧陰離子自由基的形成，降低氧化應激反應來改善血管內皮功能，提高局部血流量，加之巴曲酶良好的抗凝作用，改善機體高凝狀態(tài)，減少腦梗死面積。本研究中，觀察組治療后神經(jīng)功能評分明顯低于對照組，提示NBP聯(lián)合巴曲酶能夠顯著改善AIS患者神經(jīng)功能。分析是因為NBP通過加大急性缺血時呼吸鏈復合酶Ⅳ的含量起到保護線粒體，減輕神經(jīng)損傷的作用[12]。另外，觀察組治療后認知功能明顯高于對照組，是因為AIS患者神經(jīng)功能及認知功能具有密切聯(lián)系，當神經(jīng)功能損傷改善后，認知功能也得到顯著改善，因此擁有更好神經(jīng)功能恢復效果的觀察組患者認知功能評分更高。

HIF-1α是在機體處于缺氧狀態(tài)下高表達的因子，在氧調控信號轉導通路中有重要作用，其能夠改善能量代謝，保護腦細胞及神經(jīng)功能，因此HIF-1α水平上升提示腦組織處于缺氧缺血狀態(tài)[13]。S-100B蛋白是一種酸性小分子鈣結合蛋白，主要分布在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質細胞中，AIS患者在疾病初期由于細胞機械性壞死，血腦屏障受損，中樞神經(jīng)進行性損傷，導致S-100B大量釋放，因此其水平可反應中樞神經(jīng)細胞的損傷程度，能夠判斷患者病情、療效及預后[14]。NSE是存在于神經(jīng)元細胞質內的因子，當中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧缺血時神經(jīng)元細胞膜破損，NSE釋放進入細胞間隙并進入血液，其水平與腦損傷程度密切相關。RBP4是體內負責稽核并轉運維生素A視黃醇類活動代謝物的脂肪因子，其能夠刺激促炎分子的表達來誘導內皮炎癥反應，動脈粥樣硬化導致的頸動脈狹窄、閉塞是發(fā)生AIS的主要原因，RBP4可誘導血管氧化損傷，加速動脈粥樣硬化的發(fā)展[15]。本研究結果顯示，經(jīng)過治療后，觀察組患者HIF-1α、S-100B、NSE、RBP4水平明顯低于治療前及對照組，提示聯(lián)合應用NBP及巴曲酶能夠顯著降低AIS患者腦損傷程度，改善神經(jīng)功能，應用NBP能夠抑制頸動脈內-中膜增厚及炎癥反應，進而延遲動脈粥樣硬化的發(fā)病及進展，其機制可能與下調RBP4水平相關。

綜上所述，NBP聯(lián)合巴曲酶在AIS中應用效果顯著，能夠降低腦梗死面積，改善神經(jīng)功能，下調血清HIF-1α、S-100B、NSE水平。