替格瑞洛應用于老年急性冠脈綜合征直接經皮冠狀動脈介入術后真實世界中的療效研究

馬 鑠，黃 浩，韓虎魁，陳 旸

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院心內科，四川 成都 610072)

近年來，冠心病(coronaryheartdisease，CHD)伴高血壓是我國居民死因構成中上升最快的危險因素，已嚴重威脅我國老年人群的健康。經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary interention，PCI)是急診改善冠狀動脈血運重建最有效方式之一，結合術后康復鍛煉及藥物治療可以明顯提高老年患者生存率[1，2]。替格瑞洛作為新型P2Y12受體抑制劑在急性冠脈綜合征PCI術后能發揮更強更快的抗栓作用，已被國內外指南推薦為一線藥物，但在我國老年急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)人群中的使用一直存在爭議，且國內相關報道較少。有鑒于此，本研究旨在通過回顧性對照分析在真實世界中PCI術后老年ACS人群使用替格瑞洛與傳統P2Y12受體抑制劑氯吡格雷的臨床事件轉歸，以評估其有效性、安全性，期望為我國臨床應用新型抗栓藥物治療提供更豐富的臨床理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料通過電子病歷系統查詢入選2017年6月至2019年6月在四川省人民醫院因ACS經皮冠狀動脈介入術的患者共121例。納入標準：①年齡>65歲；依從性良好，術后均采用雙聯抗血小板治療包含替格瑞洛 90 mg bid或氯吡格雷75 mg qd；②均經冠狀動脈造影確診，包括ST抬高性心肌梗塞，非ST段抬高性心肌梗塞及不穩定性心絞痛[1]。③PCI術后證實所有患者冠脈病變都已恢復TIMI血流3級。排除標準：①有明確非甾體抗炎藥服藥史、有血液系統病變血小板功能、凝血功能障礙及肝腎功能明顯異常等病史患者；②冠脈病變較嚴重者如存在冠脈多支病變、安放支架>2個、既往曾行血運重建術包括冠脈搭橋及PCI治療患者；③伴有其它嚴重內科疾患患者。其中男86例，女35例，年齡66～80歲[(66.3±5.6)歲]。按PCI后服藥情況分為替格瑞洛組60 例及氯吡格雷組61例。兩組年齡、性別、臨床診斷基線資料具有可比性(P>0.05)，兩組基線臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床診斷、合并癥及PCI介入術等基線比較

1.2 方法兩組直接PCI術前均給予了阿司匹林300 mg負荷劑量，繼以100 mg，每天1次。替格瑞洛組口服替格瑞洛180 mg負荷劑量，繼以每次90 mg，每天2次維持；氯吡格雷組口服氯吡格雷300 mg負荷劑量，繼以75 mg，每天1次。所有納入本研究的患者均采用門診隨訪、電話隨訪、再入院跟蹤隨訪電子病歷，記錄首次PCI術后7天、1個月、3個月、6個月、12個月的情況。觀察指標：①高敏C反應蛋白(hs-CRP)水平：記錄兩組PCI術前及術后7天hs-CRP水平，hs-CRP采用速率散射免疫比濁法，美國德靈公司BMⅡ全自動免疫分析儀測定，試劑系西門子Dade bhring試劑。②主要不良心血管事件：記錄替格瑞洛組、氯吡格雷組兩組患者主要不良心血管事件(main adverse cardiovascular event，MACE) 的發生情況，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中、靶血管再次血運重建、支架內血栓形成、再發心絞痛、心功能衰竭等；③藥物不良反應：參照PLATO研究評估出血、呼吸困難發生情況[3]。出血嚴重程度分為：臨床可見出血及檢驗影像學診斷，HGB下降<50 g/L為輕中度出血；顱內出血或臨床可見出血及檢驗影像學診斷，伴血紅蛋白(HGB) 下降≥50 g/L為重度。呼吸困難程度分為：能夠察覺到輕微呼吸困難的癥狀，但能夠耐受，不需停藥為輕中度；氣緊癥狀導致正常體力活動無法耐受，需停藥為重度。

1.3 統計學方法應用SPSS 19.0統計學軟件包進行數據分析，計量資料用均數±標準差表示，采用 Pearson相關分析法分析各項實驗室指標的相關性；兩組計量資料間比較采用t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗或確切概率法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清hs-CRP水平比較兩組術后7天的hs-CRP炎癥因子水平較術前均有明顯降低。且替格瑞洛組術后治療hs-CRP炎癥因子水平明顯低于氯吡格雷組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 PCI術前、術后2組血清hs-CRP水平比較 (mg/L)

2.2 兩組藥物不良反應比較PCI術后1年內替格瑞洛組出現輕中度呼吸困難事件發生率較氯吡格雷組增高，且差異有統計學意義(P<0.05)；兩組輕中度出血事件、皮疹及心悸事件發生率比較，差異無統計學意義，兩組患者在總不良反應事件差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應比較 [n(%)]

2.3 兩組心血管不良事件比較隨訪發現PCI術后1年內兩組均為發生卒中及心源性猝死事件。氯吡格雷組再發心肌梗死、心絞痛及心力衰竭等不良事件發生率高于替格瑞洛組，替格瑞洛組總的主要不良心血管事件發生率較氯吡格雷組低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組隨訪1年不良心血管事件發生率比較 [n(%)]

3 討論

人類血小板有3種不同ADP受體：P2Yl、P2Y12和P2Xl受體。其中P2Y12受體在血小板活化中最重要。氯吡格雷是前體藥物，需肝臟細胞色素P450酶代謝形成活性代謝物，與P2Y12受體不可逆結合，轉化為有活性的代謝產物才具有抗血小板活性；其起效時間延遲、且亞洲人群存在10%～30%的CYP2C19 基因多態性代謝差異影響[4]。替格瑞洛作為一種新型 P2Y12 受體抑制劑，對P2Y12受體的抑制作用是可逆的，不經肝臟代謝，可直接產生抗血小板的作用，且不受 CYP2C19 基因多態性的個體差異影響，起效速度快，一般口服 30 min 即可產生抗血小板作用，持續8 h以上，且不會因不可逆結合而導致出血風險持續增高。故從藥理上講新型 P2Y12 受體抑制劑較傳統藥物具有強效快速等優勢，多項薈萃分析證實適用于急性冠脈綜合征人群PCI手術前后使用[5～8]。PLATO的III期臨床研究表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可降低16%的心臟病發作、中風、心力衰竭等心血管疾病死亡事件發生率[9]。鑒于PLATO國際多中心研究具有重要臨床意義，2013年抗血小板治療中國專家共識認為新型P2Y12受體抑制劑普拉格雷和替格瑞洛在ACS有良好應用前景，但需進一步積累我國老年患者的證據。

本研究通過回顧性方法隨訪老年人群真實世界中替格瑞洛用藥組在預防PCI術后再發心肌梗死、心絞痛等不良心血管事件方面較氯吡格雷組更具優勢，在安全性方面有導致一定程度呼吸困難、出血等副作用，但不良反應大多較輕。需要警惕的是如果患者本身有哮喘及嚴重肺部疾患或存在凝血功能異常則可能需要換藥，否則可能增加呼吸道不良反應及出血風險，這與亞洲人群文獻報道相似[10，11]。此外hs-CRP為炎癥急性時相應的標志物，可更微量地反映機體炎癥水平的變化。ACS患者的血管粥樣病變局部大量集聚，促進細胞黏附分子及細胞趨化因子的分泌從而誘導白細胞等炎性細胞的趨化、聚集和黏附，導致炎癥反應的加重，并通過促進炎癥細胞活性而增加氧自由基的合成進而誘導基質金屬蛋白酶分泌，導致動脈斑塊不穩定易發生破裂[12]。炎性反應和氧化應激在ACS的病理進程中發揮了重要的作用，PCI術后患者可能存在不同程度心肌壞死瘢痕，而hs-CRP水平與患者的嚴重程度及預后密切相關[13]。本回顧研究結果提示替格瑞洛與氯吡格雷均可降低PCI術后hs-CRP水平，但替格瑞洛組降低更明顯。有報道推測替格瑞洛除有較強抗血栓作用外可能還存在改善心肌重塑、抗炎癥反應和保護血管內皮作用[14，15]。

綜上，本文通過老年ACS人群在真實世界治療中回顧性臨床事件分析提示，新型P2Y12受體抑制劑在抗血小板治療的療效方面優于氯吡格雷，不僅起效快且術后再發心血管事件減少，可以簡化用藥流程、縮短ACS患者救治時間，對改善PCI術后具有重要臨床意義。替格瑞洛有輕中度不良反應但多可耐受，但對合并肺功能較差及出血風險大的老年患者需謹慎使用，并權衡風險獲益比后使用。由于本研究由于樣本量偏小及地區差異，且研究中冠脈具體病變部位及支架直徑不同存在混雜偏倚，因此需開展大樣本、多地區調查進一步的證實，以期獲得更為合理的臨床醫學證據。