阿替普酶與尿激酶治療急性輕型腦梗死的療效及安全性分析

王焱浩 魏小青 杜 煒 劉福興

保定市第一中心醫院，河北 保定071000

腦梗死是臨床常見的腦血管疾病，好發于中老年人，具有較高的發病率、致殘率和病死率。腦梗死最常見的病因為腦動脈內血栓形成所致的腦血液循環障礙，因此促進腦血管再通、腦血流恢復及挽救缺血半暗帶是缺血性腦卒中早期治療的首要目標［1］。在溶栓時間窗內進行靜脈溶栓從而早期恢復缺血腦組織的血流灌注是一種臨床公認有效的治療方法［2］。常用的靜脈溶栓藥物有尿激酶和阿替普酶（rt-PA）。目前臨床指南推薦靜脈應用阿替普酶溶栓治療，無條件用阿替普酶可用尿激酶治療［1］。急性輕型腦梗死屬于神經功能輕度缺損的急性缺血性腦卒中，有文獻報道一半以上的缺血性腦卒中表現為輕度的神經功能缺損［3］。目前急性輕型腦梗死的定義尚未統一，近期一篇關于輕型卒中的綜述報道美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分0～5分為目前最為常用的輕型腦梗死的定義［4］。多年來急性輕型腦梗死的靜脈溶栓決策及藥物選擇一直是臨床所困擾的問題。阿替普酶雖然是急性腦梗死早期治療的有效途徑，但其會增加出血的風險，尤其是繼發顱內出血的風險，故其有一系列絕對及相對的適應證［5-6］，也使其在急性輕型腦梗死患者中的應用存在分歧。如何權衡急性輕型腦梗死患者靜脈溶栓治療的獲益與風險問題一直無統一的認識，大多數的靜脈溶栓登記研究和隨機試驗研究均將發病4.5 h 內癥狀輕微的腦卒中排除在外，也使急性輕型腦梗死阿替普酶靜脈溶栓的療效及安全性缺乏臨床研究的支持［7-8］。同樣，對于急性輕型腦梗死患者給予尿激酶靜脈溶栓的臨床研究及對阿替普酶和尿激酶進行比較的研究也較少。而近年來越來越多的試驗證據表明相當一部分急性輕型腦梗死患者出現神經功能惡化及預后不良［9-11］，在輕型腦梗死的急性期合理選擇靜脈溶栓藥物可能使這部分患者受益。急性輕型腦梗死患者靜脈溶栓治療的臨床研究對指導輕型腦梗死急性期的治療有重要意義。本研究選取保定市第一中心醫院接受尿激酶及阿替普酶治療的急性輕型腦梗死住院患者，分析其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性連續納入2018-03—2019-06 保定市第一中心醫院神經內四科發病4.5 h 內接受靜脈溶栓治療的急性輕型腦梗死住院患者73例。根據所用溶栓藥物分為2 組：阿替普酶組患者41例，尿激酶組患者32例。阿替普酶組男24例，女17 例，年齡30 ～83（60.7±2.0）歲，頸部血管彩超、TCD 及頭顱MRA 發現有大動脈粥樣硬化性狹窄的患者8 例。尿激酶組男21 例，女11 例，年齡43 ～78（62.5±1.9）歲，頸部血管彩超、TCD 及頭顱MRA 顯示有大動脈粥樣硬化性狹窄的患者3 例。比較2 組患者的年齡、性別、心腦血管病一般危險因素（高血壓、高脂血癥、糖尿病、腦梗死史、心肌梗死史、心房顫動、煙酒史）、基線NIHSS評分（就診時NIHSS評分）、大動脈粥樣硬化狹窄等一般資料，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準納入標準：（1）年齡18 歲以上；（2）發病至接受治療的時間≤4.5 h；（3）經CT檢查排除顱內出血，無早期大面積腦梗死影像學表現；（4）臨床考慮為腦梗死，伴隨言語功能、認知功能、運動功能等神經功能缺癥狀，并經頭顱影像學（頭顱MRI 或復查頭顱CT）證實；（5）NIHSS 評分≤5 分；（6）患者本人或授權委托人簽署治療知情同意書。排除標準：（1）有《中國缺血性腦卒中診治指南2018》溶栓絕對禁忌證者；（2）既往有明確的心、肝、腎功能不全史者；（3）妊娠期患者；（4）癡呆、意識障礙、精神障礙或無法配合治療者；（5）合并嚴重的終末期疾病，治療的風險大于獲益者；（6）近2 周內嚴重外傷者；（7）遺留較重神經功能殘疾者；（8）發病至接受治療時間＞4.5 h 者；（9）未破裂且未經治療的動靜脈畸形、顱內小動脈瘤（＜10 mm）者；（10）依從性差者。本研究經我院倫理委員會批準通過。

1.3 研究方法及評價標準（1）對2 組患者靜脈溶栓治療后2 h、24 h、3 d、7 d的神經功能進行評價，用NIHSS 評分表示；（2）記錄靜脈溶栓治療后出血、神經功能惡化、纖維蛋白原減少、死亡等不良事件的發生率；（3）早期神經功能惡化（END）定義為靜脈溶栓后24 h NIHSS評分較基線NIHSS評分增加≥4分［12］。

1.4 治療方法阿替普酶組給予阿替普酶（愛通立）20 mg/支（德國勃林格殷格翰公司，批準文號：S20110051）或50 mg/支（德國勃林格殷格翰公司，批準文號：S20110052）。用藥劑量0.9 g/kg（最大劑量90 mg），溶解為1 mg/mL 濃度，10%于1 min 內推注，90%在1h 內靜滴完成。尿激酶組給予尿激酶（南京南大藥業有限公司，批準文號：H10920040）10 萬U/支，取100 萬～150 萬U 尿激酶，溶于100 mL的生理鹽水中，持續靜滴30 min 治療。靜脈溶栓后24 h常規復查頭顱CT，排除腦出血后即參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》給予抗血小板治療，并給予相同的他汀及改善微循環藥物治療。

1.5 療效及安全性評價療效評價：分別記錄靜脈溶栓治療后2 h、24 h、3 d、7 d 2 組患者的NIHSS評分，與2 組患者基線NIHSS 評分進行比較，并進行2組間的比較。安全性評價：比較2組靜脈溶栓后出血、早期神經功能惡化、纖維蛋白原減少（纖維蛋白原＜0.7 g/L）及死亡情況。

1.6 統計學方法采用SPSS 22.0 統計學軟件對數據進行分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評價阿替普酶組靜脈溶栓后2 h、24 h、3 d、7 d NIHSS 評分均低于其基線NIHSS 評分，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。尿激酶組7 d NIHSS評分低于其基線NIHSS評分，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。阿替普酶組與尿激酶組比較，靜脈溶栓后2 h、24 h、3 d、7 d NIHSS 評分差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表1 阿替普酶組患者溶栓后NIHSS評分與基線NIHSS評分比較Table 1 Comparison of NIHSS after thromoblysis with ateplase and the initial NIHSS

表2 尿激酶組患者溶栓后NIHSS評分與基線NIHSS評分比較Table 2 Comparison of NIHSS after thromoblysis with urokinase and the initial NIHSS

表3 2組靜脈溶栓患者溶栓后NIHSS評分比較Table 3 Comparison of NIHSS after two thromoblytic regimens

2.2 安全性評價阿替普酶組輕型出血4例，3例為牙齦出血，1例為非癥狀性顱內出血；尿激酶組2例輕型出血，1例為皮下血腫，1例為非癥狀性顱內出血。阿替普酶組4例出現早期神經功能惡化，尿激酶組無早期神經功能惡化病例。2組患者中均無纖維蛋白原減少及死亡病例。2組患者出血并發癥、早期神經功能惡化及總不良事件發生率差異均無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 2組靜脈溶栓患者不良事件比較 ［n（%）］Table 4 Comparison of adverse events of two groups ［n（%）］

3 討論

目前中國卒中發病率很高，每年有超過2 500萬的新發病例［13］，其中輕型缺血性腦卒中患者約占30%［14-15］。輕型腦梗死是在靜脈溶栓時間窗內的急性缺血性腦卒中患者未應用阿替普酶治療的主要原因之一，目前的臨床指南對于阿替普酶在輕型腦梗死患者中的應用也沒有給出正式的推薦意見［16-18］。尿激酶對于腦梗死患者的臨床療效目前尚存在爭議，目前僅中國及日本在臨床上應用，一般認為其造成出血并發癥的風險較高而未被國際上廣泛認可［2］，而尿激酶對于急性輕型腦梗死的療效及安全性目前也沒有一致的認識。

本研究中輕型腦梗死定義為NIHSS 評分≤5 分，通過分別比較輕型腦梗死患者阿替普酶組及尿激酶組靜脈溶栓前及溶栓后不同時間的NIHSS 評分，得出2組患者靜脈溶栓后7 d的NIHSS評分均低于其基線NIHSS 評分，表明2組靜脈溶栓治療患者在治療1周后均有較好療效。阿替普酶作為第二代的溶栓藥物能夠激活血栓內的纖溶酶原，選擇性地溶解血栓而不增加全身纖溶亢進的風險，在國際上得到專家的一致推薦［1，19］。國際卒中試驗3（IST-3）的一項亞組分析得出結論，NIHSS 評分≤5 分的急性腦梗死患者中接受阿替普酶治療者有更高的生存率和更低的殘障率（牛津殘障評分OHS≤2分）［20］。奧地利卒中登記研究（ASUR）發現，與未靜脈溶栓的患者相比，應用阿替普酶的急性缺血性腦卒中患者3 個月的預后更好［21］。本研究表明阿替普酶也能增加急性輕型腦梗死患者的短期療效，使患者腦梗死急性期的NIHSS 水平降低，從而可能幫助改善急性腦梗死患者的預后。尿激酶是人的新鮮尿液的提取物，無抗原性，能直接作用于內源性纖溶系統，使纖溶酶原轉變為纖溶酶，從而快速溶解新鮮血栓使血管再通［1］。目前國際上關于尿激酶治療急性輕型腦梗死患者療效的研究和報道很少，本研究表明發病4.5 h內應用尿激酶同樣能降低溶栓后1周的NIHSS評分，且2組患者靜脈溶栓后2 h、24 h、3 d、7 d NIHSS 評分差異均無統計學意義，說明尿激酶對急性輕型缺血性腦卒中的療效與阿替普酶相當。

國際上的溶栓試驗對輕型卒中患者顱內出血等不良事件也有報道，IST-3中輕型腦卒中的亞組分析顯示阿替普酶組無癥狀性顱內出血病例［20］。近期的一篇關于急性輕型腦梗死臨床研究的薈萃分析得出結論，阿替普酶的應用增加癥狀性顱內出血的風險，但風險較低并不導致病死率增加［22］。關于尿激酶應用于急性輕型腦梗死患者導致癥狀性顱內出血的研究很少。一般的觀點認為尿激酶作用于全身纖溶系統，更容易導致出血并發癥，而本研究中阿替普酶組及尿激酶組均無癥狀性顱內出血，非癥狀性顱內出血及其他部位出血差異也無統計學意義，分析原因可能為阿替普酶半衰期很短，需持續給藥以維持藥物作用，大劑量、長時間使用阿替普酶，更易增加出血風險［23］。作為腦梗死后重要的不良事件，早期神經功能惡化可能預示腦梗死患者的短期及長期不良預后［24］，據報道其發生原因尚不完全明確，癥狀性顱內出血、惡性缺血導致的腦水腫和缺血性腦卒中的早期復發是3 個較為明確的原因［25-33］。本研究中早期神經功能惡化4 例，均為應用阿替普酶的患者，均無出血性并發癥，其中2例發現大動脈粥樣硬化性狹窄，推測惡性缺血所致的腦水腫可能為神經功能惡化的原因，另外2 例原因不明，推測可能與阿替普酶半衰期短、不易作用于血栓深部、血栓溶解不完全而導致缺血性腦卒中早期復發有關。總的看來，2組溶栓患者雖均有不良事件發生，但出血性并發癥的比例并不高，也未發生致命性的不良事件。

本研究提示，對于在靜脈溶栓時間窗內的輕型腦梗死患者盡早進行靜脈溶栓治療是有益的，尿激酶的療效及安全性與阿替普酶相當，是一種很好的溶栓藥物選擇。但限于小樣本回顧性研究，本研究結論尚需要進一步的大樣本前瞻性試驗支持。