阿加曲班聯(lián)合雙抗治療穿支動脈病變型腦梗死的療效及安全性評價

高生偉 李偉榮

太原市中心醫(yī)院，山西 太原030000

腦梗死（cerebral infarction CI）是指各種原因所致腦部血液循環(huán)障礙，導致腦組織缺血、缺氧性壞死，從而出現(xiàn)相應神經(jīng)功能缺損的臨床綜合征。腦梗死是腦血管病重最常見的一種類型，占全部腦卒中的70%～80%，具有高致殘率、高病死率、高復發(fā)率的特點，給家庭和社會帶來沉重負擔［1］。腦梗死的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)功能缺損程度與受累的血管位置、范圍及側支循環(huán)狀況等因素相關，因此對腦梗死病因和發(fā)病機制深入分析以及制定針對性的個體化干預治療方案對于急性期腦梗死的治療尤為重要。2011年提出了腦梗死病因分型，具體為大動脈硬化型、穿支動脈堵塞型、心源型、其他原因和原因不明型［2］。此次分型第1 次提出了穿支動脈疾病（branch atheromatous disease，BAD）的概念及特點。BAD 是指主干動脈粥樣硬化導致顱內深穿支動脈入口狹窄或閉塞，造成單個、單發(fā)腦梗死［3］。多項臨床研究表明，穿支動脈供血區(qū)梗死急性期最易發(fā)生神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END），其發(fā)生率達17%～75%［3-4］，是導致患者神經(jīng)功能預后不良的一個重要原因。

目前關于BAD 易發(fā)生神經(jīng)功能惡化的機制尚不清楚，少數(shù)學者認為與局部血液凝固血栓形成、血腦屏障破壞、局部腦細胞水腫、炎癥反應及毒性氧自由基等有關［5］。關于BAD 急性期治療主要包括時間窗內的靜脈、動脈溶栓，以及傳統(tǒng)的抗血小板聚集、降脂、清除氧自由基、活血化瘀等。實際臨床工作中對急性期BAD 進展的治療手段更是局限，僅包括雙聯(lián)抗血小板聚集、強化降脂穩(wěn)定斑塊、擴容等。目前關于腦梗死急性期抗凝仍存爭議。少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，抗凝治療對特殊類型腦梗死有一定療效［6-7］。

本研究探討穿支動脈病變型腦梗死在傳統(tǒng)抗血小板的基礎上聯(lián)用阿加曲班抗凝治療的臨床療效及安全性，旨在改善患者早期、遠期神經(jīng)功能、預后及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象連續(xù)收集2014-02—2020-02 太原市中心醫(yī)院神經(jīng)內科收治的診斷為穿支動脈病變型腦梗死患者78 例，男42 例，女36 例，年齡（66.77±5.52）歲。隨機分為常規(guī)組39 例，男22 例，女17 例，年齡38～83（66.08±3.11）歲；研究組39例，男21例，女18 例，年齡40～82（67.68±4.62）歲。2 組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入組標準（1）年齡≥18歲；（2）首次發(fā)病，既往無腦卒中史；（3）臨床診斷為腦梗死，診斷參照CISS分型中穿支動脈疾病性腦梗死的診斷標準［8］。

1.3 排除標準（1）其他原因所致的腦梗死，包括心源性栓塞、腔隙性梗死；（2）既往有顱內出血疾病者；（3）合并嚴重心、肺、肝或腎功能障礙者；（4）凝血功能異常者；（5）嚴重意識障礙者。

1.4 研究方法常規(guī)組給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷藥物治療；研究組給予雙抗（阿司匹林+氯吡格雷）+阿加曲班注射液10 mg，2 次/d，每次持續(xù)3 h，靜脈泵入，療程2 周。療程期間2 組均使用改善循環(huán)、清除氧自由基的藥物，使用種類劑量及次數(shù)均相同。

1.5 觀察指標（1）治療前NIHSS評分、治療7 d及14 d NIHSS 評分；（2）3 個月后改良的Rankin 評分量表（mRS）評分，評定遠期療效，mRS 0～1 分表示基本治愈，mRS 2～3 分表示進步，mRS 4～5 分表示無效。總有效率=（基本治愈+進步）/總例數(shù)×100%；（3）記錄出血發(fā)生事件（顱內、顱外）。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0軟件行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組治療前及治療后7 d、14 d NIHSS 評分比較2組治療前NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組治療7、14 d 后NIHSS 評分較治療前明顯降低（P＜0.05），而常規(guī)組在治療14 d 后才明顯改善（P＜0.05）；治療后研究組NIHSS 評分顯著低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組治療前后NIHSS評分比較 （±s）Table 1 Comparison of NIHSS scores between the two groups before and after treatment （±s）

表1 2組治療前后NIHSS評分比較 （±s）Table 1 Comparison of NIHSS scores between the two groups before and after treatment （±s）

注：與同組治療前相比較，*P＜0.05；與常規(guī)組治療后比較，▲P＜0.05

組別常規(guī)組研究組n 治療后39 39治療前14.31±2.12 13.86±2.17 7 d 12.89±1.98 9.46±2.02 14 d 9.08±2.11*6.67±2.21*▲

2.2 2 組治療3 個月后療效比較研究組總有效率高于常規(guī)組，基本治愈率明顯高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組臨床療效比較 ［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［n（%）］

2.3 出血并發(fā)癥研究組用藥期間出現(xiàn)牙齦出血3例，胃黏膜出血1 例，出血發(fā)生率10.25%；常規(guī)組用藥期間出現(xiàn)牙齦出血2 例，胃黏膜出血1 例，出血發(fā)生率7.69%；2 組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.157，P=0.692）。

3 討論

急性缺血性腦卒中占全部卒中的70%～80%［1］，具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率等特點，已成為第一位死亡原因。2011 年提出腦梗死病因分型，具體分為以下幾型：大動脈硬化型、穿支動脈堵塞型、心源型、其他原因和原因不明型［2］。此次分型第一次提出了穿支動脈疾病的概念及特點。BAD是指大動脈粥樣硬化所致的穿支動脈開口狹窄或閉塞導致的腦深部單發(fā)腦梗死［2］，常見部位有基底節(jié)區(qū)和腦干［8］，其發(fā)病機制可能與穿支動脈開口動脈硬化斑塊進展、碎裂及局部血栓形成等有關，炎性反應等其他機制也可能參與其中［9-11］。文獻［12-13］報道，約33%的腦梗死患者為穿支動脈病變型腦梗死，近年來越來越受到臨床醫(yī)師的關注。多項臨床研究表明，早期神經(jīng)功能惡化更易發(fā)生于BAD 患者，其發(fā)生率波動于17%～75%［3-4］。NAKASE 等［14］對57 例小血管病和42例BAD患者進行回顧性研究，結果顯示，相對于小血管病組，BAD組進展性卒中的比例顯著升高，分別為12.3%和38.1%。一項研究［15］對1 310 例患者隨訪平均751 d 發(fā)現(xiàn)，大的皮質下梗死（＞15 mm，BAD）與經(jīng)典的小血管病患者相比，近期預后不良而遠期預后相似。目前對于BAD的治療基本參照其他的缺血性腦卒中，故臨床上急性期BAD 的治療手段十分有限。因此，需要尋求一種有效的治療方法阻止其神經(jīng)功能惡化，改善神經(jīng)功能缺損。

20世紀70年代抗凝藥物已用于治療急性缺血性腦卒中，它作為缺血性腦卒中治療和預防方法之一，也是腦卒中領域最受爭議的藥物［16］。抗凝治療是把雙刃劍，一方面可以預防腦梗死復發(fā)，而另一方面可增加出血風險，故哪些類型腦卒中患者可以從抗凝中獲益，一直是研究的熱點［17］。一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究［18］發(fā)現(xiàn)，對于穿支動脈病變型腦梗死患者，阿加曲班組治療4 周總體改善率優(yōu)于對照組，且阿加曲班組患者的日常生活能力較對照組明顯改善，表明阿加曲班治療此類型急性缺血性腦卒中可能是有效的。本研究亦通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在傳統(tǒng)抗血小板的基礎上聯(lián)用阿加曲班抗凝治療穿支動脈病變型腦梗死，可阻止早期神經(jīng)功能惡化，改善患者早期、遠期神經(jīng)功能及預后，且未增加出血事件。

阿加曲班為一種新型抗凝劑，可以抑制纖維蛋白形成、血小板聚集以及凝血酶引起的血管收縮［19］，其對凝血酶具有高度的親和性，能夠進入血栓內部，滅活已經(jīng)與纖維蛋白結合的凝血酶［20-21］，且不會導致血小板下降，也不引起出血時間延長，具有良好的劑量耐受性及安全性［22-23］。多項研究證明其在急性缺血性腦卒中患者中應用有效且安全。一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究［24］選取CT 顯示腦低密梗死低密度區(qū)直徑＞15 mm或有皮質癥狀的急性缺血性卒中患者發(fā)現(xiàn)，阿加曲班組治療28 d 總體改善率優(yōu)于安慰劑組，且阿加曲班組患者的日常生活能力較安慰劑組明顯改善。一項多中心、開放性臨床研究［25］選取發(fā)病48 h 內、NIHSS 評分3～20 分的急性缺血性腦卒中患者發(fā)現(xiàn)，阿加曲班治療后的患者NIHSS 評分顯著降低，且mRS評分≤2分所占比例增高，表明阿加曲班可以提高急性缺血性腦卒中患者的預后及生活質量。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，在穿支動脈病變型腦梗死患者急性期，雙抗聯(lián)合阿加曲班治療7、14 d后NIHSS評分顯著降低，明顯優(yōu)于常規(guī)治療組；同時發(fā)現(xiàn)3 個月后研究組總體有效率優(yōu)于常規(guī)組，尤其mRS 0～1所占比例明顯增高。并發(fā)癥方面，2組均有出血事件發(fā)生，均為顱外非活動性大出血，2組出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與相關報道［26-30］一致。

對于急性BAD 患者，雙抗聯(lián)合阿加曲班治療對患者早期和遠期的神經(jīng)功缺損癥狀均有較好的療效，且不增加出血事件。對于穿支動脈病變型腦梗死患者，在雙聯(lián)抗血小板基礎上聯(lián)用阿加曲班治療可能是有效、安全、合理的。