中藥治療新型冠狀病毒肺炎臨床研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

金江煒，施建榮，蔡 建，李桂花，陸賽花，徐 峰 （. 上海健康醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院南院，上海2000；2. 上海健康醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，上海 208；. 上海市崇明區(qū)堡鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 20259；. 上海市奉賢區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海 2099）

目前，全球正在奮力抗擊新冠肺炎（COVID-19）疫情，中國(guó)成功地控制了疫情的傳播，并對(duì)新冠肺炎患者開(kāi)展了有效的治療。其中，中醫(yī)藥對(duì)COVID-19 患者發(fā)揮了整體調(diào)節(jié)、提高免疫、激發(fā)自身抗病能力和康復(fù)能力等功效，為疫情防控做出了重要貢獻(xiàn)。中西醫(yī)結(jié)合、中西藥并用是防治COVID-19 疫情的一大特點(diǎn)，也是中醫(yī)藥傳承精華、守正創(chuàng)新的生動(dòng)實(shí)踐，諸多相關(guān)臨床研究成果也形成了很多論文在國(guó)內(nèi)外發(fā)表。然而，限于疫情控制時(shí)間緊迫和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過(guò)于倉(cāng)促，其中有些臨床研究論文還不夠成熟，尚未形成堅(jiān)實(shí)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。筆者擬從中藥治療新肺炎的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)著手，分析探討可能存在的中藥治療新冠肺炎的研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題，并提出改進(jìn)意見(jiàn)。

1 方法

1.1 檢索方法

在中國(guó)知網(wǎng)（https://www.cnki.net/），PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/），以“COVID-19” “新冠病毒肺炎” “TCM” “中醫(yī)藥” “Clinical trial ”“臨床試驗(yàn)” “連花清瘟” “Lianhua Qingwen” “藿香正氣” “Huoxiang Zhengqi” “金花清感” “Jinhua Qinggan ” “清肺排毒” “Qing Fei Pai Du”等作為關(guān)鍵詞，搜索以中藥方劑、中成藥、協(xié)定方等中藥顆粒或膠囊治療新冠肺炎的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間截至2020 年12 月31 日0 時(shí)。剔除網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)理論研究、中藥抗病毒分子機(jī)制研究、中醫(yī)藥組方理論研究等與臨床試驗(yàn)無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)提取

運(yùn)用Excel 2020 逐個(gè)錄入檢索數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括：①論文的基本信息，包括論文題目、作者、單位、期刊名、發(fā)表時(shí)間等；②臨床試驗(yàn)所采用的試驗(yàn)方法；③試驗(yàn)樣本量、療效等指標(biāo)。

2 結(jié)果與分析

2.1 篩選結(jié)果

截至2020 年12 月31 日，共獲得初始文獻(xiàn)463 篇，逐篇查看論文內(nèi)容后，剔除網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制研究或理論研究論文441 篇，獲得22 篇中醫(yī)藥治療新冠肺炎的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)納入分析。

2.2 所選文獻(xiàn)的基本信息

在所選中的22 篇中藥治療新冠病毒肺炎臨床試驗(yàn)論文中，有1 篇文獻(xiàn)報(bào)告采用了前瞻性多中心研究，有3 篇文獻(xiàn)報(bào)告采用了隨機(jī)對(duì)照的方法，7 篇文獻(xiàn)采用了回顧性研究方法，4 篇文獻(xiàn)報(bào)告采用了對(duì)照試驗(yàn)，2 篇文獻(xiàn)為病例報(bào)告，5 篇文獻(xiàn)報(bào)告采用了單臂研究。

臨床試驗(yàn)的樣本量是評(píng)價(jià)試驗(yàn)質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)，從表1 中可以看到22 篇臨床試驗(yàn)中，樣本量大于100 的僅有9 篇文獻(xiàn)，其余多為小樣本量臨床試驗(yàn)（小樣本量通常指樣本量小于200）。有2 篇僅為病例報(bào)告。按臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]：一級(jí)為隨機(jī)對(duì)照、前瞻性研究、中藥單用；二級(jí)為對(duì)照試驗(yàn)、回顧性研究、中藥單用；三級(jí)為單臂研究（w/t ctrl）；四級(jí)為病例報(bào)告。22 篇文獻(xiàn)按此標(biāo)準(zhǔn)僅4 篇評(píng)為一級(jí)，11 篇評(píng)為二級(jí)，5 篇評(píng)為三級(jí)，2 篇評(píng)為四級(jí)（表1）。

2.3 臨床療效評(píng)價(jià)

22 篇臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)中，6 篇報(bào)道了治愈率，4 篇報(bào)道了轉(zhuǎn)重癥率。輕癥患者僅表現(xiàn)低熱、輕微乏力，無(wú)肺炎表現(xiàn)，而重癥則表現(xiàn)為呼吸困難和/或低氧血癥，嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出現(xiàn)凝血功能障礙及多器官功能衰竭等[24]。從表1 數(shù)據(jù)可以看出，使用中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療后，試驗(yàn)組的治愈率明顯高于對(duì)照組，轉(zhuǎn)重癥率也明顯低于對(duì)照組。可見(jiàn)中藥能夠有效提高治愈率，改善新冠肺炎的治療結(jié)局（表2）。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征以及評(píng)價(jià)等級(jí)

2.4 主要癥狀消失率

在22 篇臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)中，有6 篇文獻(xiàn)報(bào)告了主要癥狀的消失率，結(jié)果顯示中藥單用或聯(lián)合西藥在改善發(fā)熱、咳嗽以及乏力癥狀等方面均優(yōu)于對(duì)照組，在新冠肺炎治療中，中藥的整體調(diào)節(jié)功能發(fā)揮了作用（表3）。

表2 中醫(yī)藥治療新冠肺炎臨床療效

表3 主要癥狀消失率(%)

2.5 其他癥狀及體征的消失率

在22 篇臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)中，有4 篇文獻(xiàn)報(bào)告了其他癥狀和體征的消失率，結(jié)果顯示中藥干預(yù)在氣促、胸悶、濕啰音、呼吸困難癥狀的改善方面優(yōu)于對(duì)照組（表4）。

表4 其他癥狀和體征消失率(%)

2.6 藥物的安全性

22 篇臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)中，涉及中藥復(fù)方制劑的有連花清瘟、金花清感、藿香正氣、清肺排毒湯、柴胡飲甘露、清肺排毒湯、肺炎一號(hào)、益氣養(yǎng)陰顆粒，結(jié)果顯示患者均無(wú)不良反應(yīng)。

3 討論

新冠病毒肺炎疫情迄今仍未得到有效控制，亦無(wú)特異性藥物治療[25-27]。目前，國(guó)外疫情仍有蔓延態(tài)勢(shì)，確診人數(shù)每天都在增加。在我國(guó)，新冠肺炎疫情已經(jīng)得到了非常有效的控制，中醫(yī)藥干預(yù)功不可沒(méi)。

歷史悠久的傳統(tǒng)中醫(yī)藥之所以能夠發(fā)展傳承至今，可能與其對(duì)疾病的有效防治以及對(duì)機(jī)體的調(diào)理作用有關(guān)。在本次對(duì)抗COVID-19 的防治中，中醫(yī)藥以其獨(dú)特的理論體系以及治療理念，顯示出其特有的功效。然而，也正是由于暫時(shí)還無(wú)法用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的理論體系解釋，所以很難得到大眾的認(rèn)可。比如，在WHO 提供的《2019 冠狀病毒病臨床管理》臨時(shí)文件中（在線版），有關(guān)治療方案仍然只談化學(xué)藥物治療預(yù)防，對(duì)于中醫(yī)藥只字未提，可見(jiàn)在國(guó)際上化學(xué)藥物依舊是治療新冠肺炎的主力藥。

中醫(yī)藥治療新型冠狀肺炎的成效尚未得到國(guó)際的承認(rèn)，部分原因可能在于：中藥采用的是個(gè)體化治療，每一個(gè)病例采用的藥材、組方、劑量都可能會(huì)因人而異，不像現(xiàn)代藥物為標(biāo)準(zhǔn)化大規(guī)模生產(chǎn)供應(yīng)和臨床應(yīng)用；中藥尤其是一些復(fù)方制劑，其內(nèi)在成分非常復(fù)雜，有的還無(wú)法明確地闡明藥理作用機(jī)制以及作用靶點(diǎn)等。所以中藥想要得到進(jìn)一步的推廣使用，需要以當(dāng)前國(guó)際公認(rèn)的藥物評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)去衡量，為它提供更強(qiáng)有力的證據(jù)。從這個(gè)角度來(lái)看，我們收集到22 篇臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)所采用的研究方法多為回顧性研究以及單臂研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)力度不夠。

縱觀近20 年我國(guó)中藥臨床試驗(yàn)研究歷史，雖然項(xiàng)目數(shù)量快速增長(zhǎng)，但臨床研究依舊存在不少的缺陷，如研究與方法設(shè)計(jì)質(zhì)量較低、使用的隨機(jī)方法不當(dāng)、試驗(yàn)樣本量過(guò)低、觀察指標(biāo)的不準(zhǔn)確和不規(guī)范，并且缺乏長(zhǎng)期跟進(jìn)的指標(biāo)，這些指標(biāo)都會(huì)在一定程度上影響數(shù)據(jù)的可靠性，研究結(jié)論往往難以得到國(guó)際的認(rèn)可。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是當(dāng)前國(guó)際上公認(rèn)的一種方法，而上述22 項(xiàng)研究中僅有4 項(xiàng)為隨機(jī)對(duì)照。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是將試驗(yàn)群體進(jìn)行隨機(jī)化的分組，其主要目的便是減少人為選擇所導(dǎo)致的偏倚性，使得兩組或多組的試驗(yàn)對(duì)象在特征上盡量做到相似。隨機(jī)對(duì)照能夠使試驗(yàn)數(shù)據(jù)更真實(shí)、更具有說(shuō)服力。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)如果由一位臨床醫(yī)師親自設(shè)計(jì)，然后親自對(duì)患者進(jìn)行隨機(jī)分組，則無(wú)法稱之為隨機(jī)對(duì)照，而只能說(shuō)是開(kāi)放性試驗(yàn)，要想真正做到隨機(jī)化，可嘗試采取計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行對(duì)照與試驗(yàn)的分組。沒(méi)有進(jìn)行恰當(dāng)隱藏的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可能會(huì)過(guò)分夸大療效30%～50%[28]。所以，唯有將隨機(jī)對(duì)照貫徹落實(shí)，進(jìn)行恰當(dāng)隱藏，方能得到更加真實(shí)的數(shù)據(jù)，中藥治療新冠肺炎的臨床試驗(yàn)仍需做更多、更好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，才能更好地證明其療效。

臨床試驗(yàn)中是否使用盲法也是評(píng)價(jià)一個(gè)臨床試驗(yàn)優(yōu)與劣的重要指標(biāo)。采用了雙盲法的臨床試驗(yàn)對(duì)于未使用盲法的試驗(yàn)，后者會(huì)夸大15%左右的療效[29]，從而導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果失真。使用盲法試驗(yàn)?zāi)軌蛴行П苊庠囼?yàn)對(duì)象以及試驗(yàn)人員的主觀偏向，從而導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏倚。而在上述22 篇臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)中，基本并未使用盲法試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)論難以令人信服。

臨床試驗(yàn)的研究報(bào)告中，樣本量是一項(xiàng)重要指標(biāo)。理論上來(lái)說(shuō)研究某一試驗(yàn)，其對(duì)照組與試驗(yàn)組的樣本量越大，試驗(yàn)結(jié)果便越接近于真值。但由于資源、患者人數(shù)的種種限制，試驗(yàn)的樣本量自然也是無(wú)法做到無(wú)窮大，因此，在做臨床試驗(yàn)的研究應(yīng)當(dāng)制定符合統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)要求的恰當(dāng)?shù)臉颖玖浚囼?yàn)時(shí)需在患者人群中選取具有代表性的。而在上述22 篇臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)中，基本為小樣本試驗(yàn)。要想將中藥治療新冠肺炎的療效推廣，亟需做更多大樣本量的臨床試驗(yàn)。

4 結(jié)論

在抗擊新冠肺炎疫情中，中藥聯(lián)合西藥治療，提高了治愈率，改善了臨床癥狀，發(fā)揮了重要作用。但已有的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)仍存有許多不足。循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)一切以高質(zhì)量的證據(jù)說(shuō)話，中醫(yī)藥想要在國(guó)際獲得推廣應(yīng)用，需要借助現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)提供堅(jiān)實(shí)有力的醫(yī)學(xué)證據(jù)。前瞻性、多中心（大樣本）、雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)才是未來(lái)的方向，而中醫(yī)藥需向這些金指標(biāo)邁進(jìn)。