非甾體抗炎藥治療我國中老年骨關節炎療效和安全性的網狀Meta 分析

孫 斌，王子婧，曹 陽，孟 蕊，楊 嵐，朱金寶 （. 解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 00853;2. 中國藥科大學：a. 國際醫藥商學院, b. 藥物經濟學評價研究中心，江蘇 南京 298）

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是一種致殘率較高的慢性、關節退行性疾病。2017 年全球OA 患病率為3.754%（3 754.02/10 萬人）[1]，而一項來源于中國健康與養老追蹤調查數據庫的研究顯示，我國僅膝關節癥狀性OA 的患病率已達8.1%[2]。OA 多發于40 歲以上的中老年人，且發病率隨年齡增長而不斷上升，一項關于廣州中老年骨關節炎患者的流病學研究顯示，40 歲以上中老年人膝關節癥狀性OA 患病率為19.0%[3]。

根據《骨關節炎診療指南（2018 版）》[2]推薦，非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是OA 患者減緩疼痛、改善關節功能最常用的藥物。NSAIDs 在減輕患者疼痛方面優勢明顯，但口服非選擇性NSAIDs 易引起胃腸道不良反應，新型NSAIDs——選擇性COX-2 抑制劑雖可減小對胃腸道的刺激，但有研究表明其可能會增加心血管事件的發生風險。

目前，我國已上市多種NSAIDs，除了口服NSAIDs 還包括多種局部外用NSAIDs，使用哪種NSAIDs 能對中國中老年OA 患者產生更好的療效和更低的副作用是一個亟待解決的問題，筆者利用貝葉斯網狀meta 分析對不同NSAIDs 的療效及安全性差異進行間接對比，以期為臨床用藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

比較不同NSAIDs 治療中國OA 患者的療效和安全性的隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象

年齡≥40 歲，經實驗室檢查、影像學檢查以及臨床癥狀體征診斷確診為OA 的患者。

1.1.3 干預措施

干預措施應為以下幾種常用NSAIDs 口服或外用劑型中的一種：雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、洛索洛芬、塞來昔布、美洛昔康、依托考昔、吲哚美辛。對照組或為安慰劑或為以上藥物中的一種。

1.1.4 結局指標

主要結局指標：末次隨訪疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS），評分范圍為0～10 分，分值越高表示疼痛程度越嚴重。次要結局指標：①總有效率，總有效率=[（總例數-無效例數）/總例數]×100%；②不良反應發生率。

1.1.5 排除標準

①非中、英文文獻；②重復發表；③會議摘要；④單臂研究；⑤無主要結局指標；⑥治療方案為NSAIDs 聯合其他治療措施或兩種及兩種以上NSAIDs 聯合使用；⑦非目標人群。

1.2 文獻檢索策略

檢索PubMed、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和VIP 數據庫，搜集關于不同NSAIDs 治療中國OA 患者的隨機對照試驗，檢索時限均從建庫至2020 年11 月17 日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括骨關節炎、雙氯芬酸、塞來昔布等；英文檢索詞包括：ostearthritis、diclophenac、celecoxib 等。以PubMed 為例，其具體檢索策略見表1。

1.3 文獻篩選及資料提取

由兩名研究人員獨立進行文獻篩選、數據提取的工作，并交叉核對，如遇分歧，則通過咨詢第三方協作解決。資料提取內容主要包括：①納入研究基本特征：題目、作者、年份；② 研究對象的基線特征：各組的樣本數、患者的年齡及性別；③ 干預措施及其用法用量、療程；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 結局指標：總有效率、末次隨訪疼痛VAS 評分及不良反應發生率。

表1 PubMed 檢索策略

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由兩名研究人員獨立完成納入研究偏倚風險評價的工作，并交叉核對結果。采用Cochrane 手冊推薦的RCT 的偏倚風險評價工具對納入研究的偏倚風險進行評價。

1.5 統計分析

利用R3.6.0 軟件gemtc 程序包進行貝葉斯網狀Meta 分析。首先采用χ2檢驗進行異質性分析，如各研究間異質性不大（P＞0.1，I2＜50%），可直接進行網狀Meta 分析；否則應先分析異質性來源，排除明顯臨床異質性后，再行網狀Meta 分析或只行描述性分析。采用貝葉斯馬爾科夫鏈蒙特卡洛隨機效用模型，初始設置4 條馬爾科夫鏈進行模擬，迭代次數設置為50 000 次，前5 000 次用于退火，以消除初始值的影響。若網狀關系圖有成環部分，則使用節點分析法檢驗成環治療方案直接比較與間接比較結果的一致性，當P值＞0.05 時，認為直接比較與間接比較結果一致，采用一致性模型（consistency model，CM）進行網狀Meta 分析，否則采用不一致性模型（inconsistency model，IM）。模型收斂程度通過潛在尺度減少因子（potential scale reduction factors，PSRF）進行診斷，PSRF 值趨近于1 則表明模型收斂滿意。連續性變量采用平均值為效應指標，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR），各效應值均給出點估計值和95%置信區間（95%CI）。并通過概率排序圖以反映不同治療方案成為最佳治療方案的概率次序。

圖1 文獻篩選流程圖

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得文獻5 084 篇，最終共納入28 篇隨機對照試驗（RCT），共涉及3 487 例患者，12 種干預措施，包括口服NSAIDs 雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、洛索洛芬、塞來昔布、美洛昔康、依托考昔、吲哚美辛，以及局部外用NSAIDs 雙氯芬酸乳膠劑、雙氯芬酸貼片、洛索洛芬凝膠膏、吲哚美辛擦劑。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

納入研究的基本特征見表2，偏倚風險評價結果見圖2，總有效率發表偏倚漏斗圖見圖3。

2.3 證據網狀圖

不同干預措施比較的網狀關系圖見圖4，其中A 部分對應末次隨訪VAS 評分這一結局指標，B、C 分別對應總有效率和不良反應發生率。網狀關系圖中線段越粗，表明兩種干預措施之間的直接比較研究越多。

2.4 不一致性檢驗

如圖4 所示，總有效率網狀關系圖中有3 個閉合環形成，不良反應發生率網狀關系圖中有兩個閉合環形成。因此，采用節點分析法進行不一致性檢驗。結果顯示，成環部分直接比較與間接比較結果均無顯著差異（P＞0.05），符合一致性要求，因此使用一致性模型進行療效和安全性的網狀Meta 分析。

2.5 Meta 分析結果

2.5.1 末次隨訪疼痛VAS 評分

共納入9 個RCT，包含984 例患者。網狀Meta分析結果顯示：與口服雙氯芬酸和口服布洛芬相比，口服依托考昔的末次隨訪疼痛VAS 評分更低，且差異具有統計學意義；另外，口服塞來昔布評分同樣低于口服雙氯芬酸，但與口服依托考昔相比無顯著性差異。各干預方案兩兩比較結果見圖5。對5 種干預措施排序可知，口服依托考昔末次隨訪疼痛VAS 評分最低的概率最大（88.55%），其次為口服塞來昔布（70.74%）。各位次概率排序情況見圖6。

表2 納入研究的基本特征

圖2 納入研究的偏倚風險評價結果

圖3 總有效率發表偏倚漏斗圖

圖4 證據網狀圖

圖5 末次隨訪疼痛VAS 評分平均值列聯表

圖6 末次隨訪疼痛VAS 評分概率排序圖

2.5.2 總有效率

圖7 總有效率OR 值列聯表

圖8 總有效率概率排序圖

共納入22 個RCT，包含2 715 例患者。網狀Meta 分析結果顯示：除雙氯芬酸鈉貼片與雙氯芬酸鈉乳膠劑外，口服依托考昔與其他9 種干預措施相比總有效率更高, 另外口服塞來昔布總有效率高于口服雙氯芬酸、口服布洛芬與口服吲哚美辛，且差異均具有統計學意義。各干預方案兩兩比較結果見圖7。對12 種干預措施排序可知，口服依托考昔總有效率排第1 位的概率最大（92.49%），口服吲哚美辛總有效率排第12 位的概率最大（73.25%）。各位次概率排序情況見圖8。

2.5.3 不良反應發生率

共納入22 個RCT，包含2 557 例患者。網狀Meta 分析結果顯示：吲哚美辛擦劑不良反應發生率較高，安全性較差，而其余干預措施不良反應發生率基本無顯著性差異。各干預方案兩兩比較結果見圖9。對12 種干預措施排序可知，不良反應發生率排第1 概率最大的干預措施為吲哚美辛擦劑（65.34%），排名12 概率最大的干預措施為雙氯芬酸鈉貼片（59.10%），結果表明雙氯芬酸鈉貼片安全性最好。各位次概率排序情況見圖10。

3 討論

NSAIDs 是治療骨關節炎最常用的藥物。相比于口服NSAIDs，局部外用NSAIDs 的胃腸道不良反應發生率低，因此，對于中老年骨關節炎患者優先推薦使用局部外用 NSAIDs，如疼痛緩解不明顯可采用口服NSAIDs[2]。本研究對12 種不同NSAIDs進行療效和安全性方面的網狀Meta 分析，結果顯示，在12 種干預措施中，口服依托考昔治療OA 效果最好，而雙氯芬酸貼片不良反應發生率最低。另外本研究中所涉及的同種NSAIDs 口服劑型與局部外用劑型，在總有效率方面無顯著性差異。在安全性方面，口服雙氯芬酸與雙氯芬酸乳膠劑/貼片、口服洛索洛芬與洛索洛芬凝膠膏不良反應發生率均無顯著性差異。但吲哚美辛擦劑局部皮膚不良反應發生率較高，且在總有效率方面排名靠后，不建議作為中老年OA 患者的首選NSAIDs。

圖9 不良反應發生率OR 值列聯表

圖10 不良反應發生率概率排序圖

已有學者對部分NSAIDs 的療效和安全性進行了網狀Meta 分析，Zeng 等[32]比較了11 種NSAIDs之間的差異，研究結果表明NSAID 與安慰劑對比療效顯著，且其中雙氯芬酸貼片治療OA 效果最優，安全性良好。但該研究目標人群無地域限制，選擇比較的部分NASIDs 目前在我國并不常用。何方舟等[33]以我國OA 患者為目標人群，對7 種NSAIDs 的療效和安全性進行網狀Meta 分析，結果表明依托考昔療效和安全性優于其他NSAIDs。但該研究納入的干預措施均為口服NSAIDs，未考慮局部外用的相關劑型，且目標人群為全年齡段OA 患者。本研究納入的比較方案更多，且關注OA 高發群體中老年OA 患者，共納入28 個RCT，涉及3 487 名患者。

本系統評價存在一定的局限性：部分納入研究質量較低，未說明隨機分配、隱藏方法以及如何施盲，可能在多方面造成偏倚，從而對結果的準確性產生一定影響。納入研究的療程也存在較大差異，一定程度上增加了結果的不確定性。另外，萘普生、吲哚美辛等NSAIDs 納入的研究數量較少，可能會使研究結果產生一定偏差。

綜上所述，本研究表明口服依托考昔治療中國中老年OA 患者的療效更好，而雙氯芬酸鈉貼片治療中國中老年OA 患者的安全性更好。