β-內酰胺類聯合大環內酯類藥物治療兒童社區獲得性肺炎的有效性與安全性的Meta 分析

葛佳佳，張瑩瑩 （中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院，江蘇 南京 210009）

社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在醫院外罹患的感染性肺實質（含肺泡壁，即廣義上的肺間質）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后潛伏期內發病的肺炎[1]。兒童由于自身免疫力差，很容易受到病原菌感染而罹患CAP。其主要病因是由于病原菌的感染引起患者不適，抗感染治療是CAP 患者主要的治療手段。因此，選擇合適的抗感染藥物尤其關鍵。

以往的觀點認為，治療CAP 不能聯合應用β-內酰胺類和大環內酯類，藥理學角度解釋為：作為繁殖期殺菌劑的β-內酰胺類主要通過干擾細菌增殖活躍期細胞壁的合成來殺傷細菌。然而大環內酯類作為快速抑菌劑，抑制細菌處于靜止狀態，影響β-內酰胺類的繁殖期殺菌作用，兩者的藥理作用機制相互矛盾，因此認為聯合應用時臨床療效不佳。但在臨床實踐中我們發現，兩類藥物聯用時表現出良好的療效。β-內酰胺類與大環內酯類的聯用治療仍存有爭議。雖然已有研究采用Meta 分析方法對CAP 患者的臨床療效與安全性進行了綜合評價，但卻沒有專門針對易感染兒童CAP 的相關Meta 分析。筆者通過檢索PubMed、CNKI 和VIP數據庫，搜集使用β-內酰胺類聯合大環內酯類藥物治療兒童CAP 的RCT 研究，按照納入與排除標準篩選文獻、提取相關數據，采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析，對兒童聯合使用β-內酰胺類與大環內酯類藥物的安全性與有效性進行探究，以期能夠為臨床兒童CAP 患者選擇更好的抗感染方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

本文納入的均為RCT 研究。

符合國內外CAP 診治指南診斷標準的兒童CAP 患者。

1.1.3 干預措施

試驗組采用β-內酰胺類聯合大環內酯類藥物治療，對照組單用β-內酰胺類藥物治療。

1.1.4 結局指標

①臨床有效率。臨床有效率 =（痊愈例數 + 顯效例數）/總例數×100%。痊愈為臨床癥狀、體征消失或基本消失，實驗室檢查指標恢復正常，無需繼續使用抗生素治療；顯效為臨床癥狀、體征明顯緩解，實驗室檢查指標恢復正常，無需繼續使用抗生素治療。②發熱消退時間。③肺部啰音消失時間。④不良反應發生率。

1.1.5 排除標準

①重復發表的文獻；②無法提取數據的文獻；③研究的對象為成人CAP 患者的文獻；④非隨機對照試驗。

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1.2 文獻檢索

檢索PubMed、CNKI、VIP 數據庫，搜集使用β-內酰胺類聯合大環內酯類對照單用β-內酰胺類治療的非ICU 住院CAP 患者的RCT，檢索時限均從建庫截至2020 年7 月。 英文檢索詞為pneumonias、 children、 beta lactams、 penicillin、cephalosporin antibiotics、 cephamycin、 cefoxitin、carbapenems、 macrolides、 randomized controlled trial 等。中文檢索詞為社區獲得性肺炎、兒童、小兒、大環內酯、紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、β-內酰胺、青霉素、氨芐西林、頭孢。

1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價

由兩人按納入與排除標準進行文獻篩選和資料提取。文獻資料提取使用Excel 軟件。資料提取內容包括：第一作者、發表時間、題目、雜志名稱、研究設計類型、樣本量、干預措施的具體細節（藥物名稱、劑量、療程、用法）、所評價的結局指標情況等。并對納入的RCT 研究進行偏倚風險評估。

1.4 統計分析

采用RevMan 5.3 軟件進行統計分析。本研究所評價結局指標數據中，計量資料使用均數差與95%CI，計數資料采用相對危險度（RR）為效應分析統計量，同時給出其95%CI。納入研究結果間的異質性采用I2=50 作為分界定量判斷異質性的大小，I2＜50%不存在異質性，選擇采用固定效應模型進行分析；I2＞50%存在異質性，采用隨機效應模型進行分析。若各研究結果間存在統計學異質性，明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共得到499 篇文獻，經逐層篩選后，最終納入13 篇文獻[2-14]，其中，中文12 篇，英文1 篇。13 個RCT 共包括1 788 例患者，其中，單用β-內酰胺類組1 101 例，β-內酰胺類聯合大環內酯類組687 例。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入文獻與納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的偏倚風險評價

納入文獻的偏倚風險評價結果見表2。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 臨床有效率

13 篇文章[2-14]報道了β-內酰胺類聯合大環內酯類的有效事件。采用χ2檢驗各研究間無顯著異質性（P=0.05，I2=43%），采用固定效應模型進行分析，不做分組分析和敏感性分析。Meta 分析顯示，β-內酰胺類藥物與大環內酯類藥物聯合應用治療兒童CAP 的有效率高于單用β-內酰胺類藥物組，與對照組比較，差異有統計學意義(RR=1.11,CI=1.07～1.15,P＜0.000 01)，見圖2。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入研究的基本特征

2.4.2 退熱至正常體溫的時間

5 篇文章[4,6,8,13-14]報道了退熱至正常體溫的時間數據，Meta 分析顯示，試驗組兒童退熱至正常的時間小于對照組，試驗組的退熱效果好于對照組，差異有統計學意義(MD=-1.31, CI=-1.58～-1.05,P＜0.000 01)，見圖3。

表2 納入研究的偏倚風險評價

圖2 兩組臨床有效率比較的Meta 分析

2.4.3 肺部啰音消失時間

5 篇文獻[4,6,8-9,14]包括肺部啰音消失的時間數據，Meta 分析顯示，試驗組比對照組患者肺部啰音消失的時間短，差異有統計學意義(MD=-1.75, CI=-2.13～-1.37,P＜0.000 01),見圖4。

2.4.4 不良反應率

7 篇文獻[3,5-7,11-13]報道了藥物的不良反應。采用χ2檢驗各研究間無統計學異質性（P=0.78，I2=0%），故采用固定效應模型進行分析，無需做分組分析和敏感性分析。試驗組與對照組的不良反應主要表現在胃腸道癥狀、皮疹，且均為輕度不良反應。試驗組共451 例，35 例出現不良反應，不良反應發生率為7.8%；對照組共874 例，33 例出現不良反應，不良反應發生率為3.8%。兩組間在不良反應發生率方面無統計學意義[RR = 1.37，95% CI(0.86，2.18)，P=0.19 ＞ 0.05]。結果見圖5。

3 討論

本研究對β-內酰胺類聯合大環內酯類與單用β-內酰胺類藥物治療兒童CAP 患者的臨床療效及安全性的RCT 進行了Meta 分析。結果顯示：①在臨床有效性上，兩組間差異有統計學意義，β-內酰胺類聯合大環內酯類優于單用β-內酰胺類藥物。②試驗組降低體溫的時間短于對照組；③試驗組消除肺部啰音的時間短于對照組；④在臨床安全性方面，不良反應的發生率和程度相當，兩者差異無統計學意義。

圖3 退熱正常時間的森林圖

圖4 肺部啰音消失的時間森林圖

圖5 兩組不良反應發生率比較的Meta 分析

本研究與孫寅田等[15]研究結果一致，但孫寅田等研究的是整個CAP 人群，本文研究的是針對兒童CAP 群體。由于本研究納入的文獻較少，且質量不高，故本研究存在不少局限性：①部分研究的對照組和試驗組包含的樣本少，而且一篇國外的文獻和其余文獻樣本量差距很大，可能導致檢驗效能不足，影響分析結果的可靠性；②納入的13 個RCT 中僅有一篇提到隨機化方法，其余均沒有詳細描述，均未對隨機方案隱藏的方法進行詳細描述，可能存在選擇性偏倚和實施偏倚；③僅涉及一篇國外文獻，且國內的RCT 文章質量不高；④未檢索到未發表或其他在研試驗，不排除存在發表偏倚的可能性；⑤本文僅對β-內酰胺類與大環內酯類聯用和單用β-內酰胺類藥物進行用藥安全性和有效性探究，未進行藥物經濟性評價。

綜上所述，當前證據顯示，在兒童CAP 患者中，聯用β-內酰胺類與大環內酯類比單用β-內酰胺類臨床療效更優，改善癥狀和體征優于單用β-內酰胺組，且兩者安全性相近。因受納入研究數量和質量所限，本研究結論尚需進一步開展大樣本高質量RCT 進行驗證。