利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合加巴噴丁治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛

劉奎玲 李曉強(qiáng) 孫雪華

（1 濱州醫(yī)學(xué)院，煙臺(tái)264000；2 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第970 醫(yī)院疼痛科，煙臺(tái)264000； 3 濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院康復(fù)疼痛科，煙臺(tái)264000）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (post herpetic neuralgia, PHN)定義為帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ) 皮疹愈合后持續(xù)1 個(gè)月及以上的疼痛，是帶狀皰疹最常見(jiàn)的并發(fā)癥[1]。PHN 為劇烈疼痛，疼痛性質(zhì)多樣，如燒灼、刀割、電擊、緊束感等，多伴有痛覺(jué)過(guò)敏和疼痛異常。好發(fā)于中老年人，常進(jìn)展為難治性神經(jīng)病理性疼痛。50 歲以上的帶狀皰疹神經(jīng)痛病人發(fā)生 PHN的概率為 40%，而 70 歲以上的發(fā)生率高達(dá) 75%[2]。PHN 的疼痛劇烈、病程長(zhǎng)，而各種治療的不良反應(yīng)及長(zhǎng)期沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更使病人苦不堪言[3]。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)PHN 的治療方法主要有藥物治療、物理治療（常用經(jīng)皮神經(jīng)電刺激和超激光治療）、神經(jīng)阻滯術(shù)、神經(jīng)脈沖射頻調(diào)節(jié)、脊髓電刺激、鞘內(nèi)給藥等[4]。目前臨床常采用神經(jīng)脈沖射頻調(diào)節(jié)治療PHN，發(fā)現(xiàn)有些病人短期療效可，但易復(fù)發(fā)。脊髓電刺激、鞘內(nèi)給藥對(duì)頑固性疼痛治療好，但是創(chuàng)傷大、費(fèi)用高，可能會(huì)發(fā)生腦脊液漏、感染等并發(fā)癥。尤其對(duì)于老年病人自身身體機(jī)能退化，且多合并其他基礎(chǔ)性疾病，對(duì)有創(chuàng)治療的耐受性差。為此，我科采用利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合口服加巴噴丁用于治療PHN 取得了較好地效果。

方 法

1.一般資料

本研究經(jīng)解放軍第970 醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇2018 年12 月至2019 年5 月我科就診的帶狀皰疹后神經(jīng)痛50 歲以上病人80 例，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為試驗(yàn)組（T 組）和對(duì)照組（C 組），每組40 例。T 組男性22 人，女性18 人。C 組男性16 人，女性24 人，兩組病人一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院前視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale, VAS)評(píng)分≥5；②出現(xiàn)神經(jīng)痛時(shí)間超過(guò)1 月；③年齡50～80 歲，可按時(shí)復(fù)診，保持聯(lián)系；④皰疹發(fā)生部位于胸背部、腹部區(qū)域；⑤無(wú)其他器質(zhì)性疾病；⑥無(wú)藥物過(guò)敏史；⑦入組病人持續(xù)觀察60 天。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)熱體溫≥37.2 ℃；②既往有精神病史；③既往有阿片類(lèi)或安定類(lèi)藥物濫用史；④既往有皮膚瘙癢病史或過(guò)敏體質(zhì)；⑤皮膚有破損或皰疹未消除；⑥既往有酰胺類(lèi)局麻藥過(guò)敏史。

2.治療方法

對(duì)照組（C 組）：采用加巴噴丁膠囊（劑量每粒0.1 g，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030662），第1 日：晚上口服0.3 g，如耐受，第2 日早晚各口服0.3 g，第3 日早午晚各口服0.3 g，若疼痛緩解（疼痛不影響夜間睡眠，VAS ≤3 分，可視為疼痛緩解），此后以此劑量維持，若疼痛不緩解（疼痛影響夜間睡眠，VAS ≥4 分，可視為疼痛不緩解），根據(jù)病人的臨床疼痛緩解程度及耐受情況適當(dāng)調(diào)整用藥量，可將每日3 次劑量逐漸增加0.1～0.3 g，最大劑量為每日1.8 g。若加量過(guò)程中病人疼痛明顯緩解，則以此量維持。

試驗(yàn)組（T 組）：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加利多卡因凝膠貼膏（北京泰德制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180007），初始為1 貼（含利多卡因700 mg 面積14.0 cm ×10.0 cm），12 h 后撕掉，間歇12 h 后可再次局部貼敷（若疼痛面積較大可將貼膏剪成小塊，重點(diǎn)疼痛部位局部貼敷），連續(xù)使用14 天。

若治療及觀察中以上兩組病人出現(xiàn)爆發(fā)痛或疼痛緩解不明顯可臨時(shí)加服氨酚曲馬多鎮(zhèn)痛，用藥1周，若仍不緩解，則該病人被剔除試驗(yàn)，改換其他治療方法。若在60 天后病人疼痛穩(wěn)定且減輕基礎(chǔ)上，可逐漸減少加巴噴丁使用量直至停藥。若60天后病人疼痛仍不緩解或疼痛仍影響病人日常生活(VAS ≥ 4)可重復(fù)給予病人利多卡因凝膠貼膏治療，或給予病人脈沖射頻、脊髓電刺激等有創(chuàng)治療進(jìn)行干預(yù)。

3.觀察指標(biāo)

隨訪(fǎng)記錄病人疼痛程度、用藥劑量，不良反應(yīng)、合并用藥情況及病人滿(mǎn)意度。記錄病人入組前、治療7 天后、14 天后、21 天后、30 天后、60 天后的VAS、睡眠質(zhì)量評(píng)分 (quality of sleep, QS)、加巴噴丁使用量、病人總體滿(mǎn)意度及藥物的不良反應(yīng)（局麻藥中毒、頭暈、嗜睡、胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)等）。根據(jù)病人VAS 來(lái)評(píng)判病人疼痛程度變化（0 代表無(wú)痛，10 表示最痛）。根據(jù)睡眠質(zhì)量評(píng)分來(lái)評(píng)判病人睡眠質(zhì)量變化，采用向病人提問(wèn)“昨晚睡得如何？”的方式來(lái)進(jìn)行評(píng)定，0 分表示非常好，1 分表示好，2 分表示一般，3 分表示差，4 分表示很差。病人總體滿(mǎn)意度來(lái)評(píng)判病人對(duì)治療的滿(mǎn)意度情況，由病人及家屬做出綜合評(píng)定分為：很滿(mǎn)意、滿(mǎn)意、一般、不滿(mǎn)意。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析；計(jì)數(shù)資料用率（%）來(lái)表示，采用X2進(jìn)行檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 兩組病人疼痛治療情況比較

所有參與治療的病人C 組1 例因失去聯(lián)系退出試驗(yàn)，對(duì)照組中有3 人使用氨酚曲馬多來(lái)緩解疼痛共13 次，疼痛可緩解。79 名病人均可以配合完成治療。T 組病人在30 天前疼痛緩解程度明顯優(yōu)于C組(P < 0.05)，在30～60 天病人疼痛緩解程度結(jié)果無(wú)明顯差異；兩組病人在治療后7 天、14 天、21 天、30 天及60 天，VAS 均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05，見(jiàn)表2）。治療后，T 組病人睡眠質(zhì)量明顯高于C 組病人（P < 0.05，見(jiàn)表3）。同時(shí)T 組加巴噴丁用藥量明顯低于C 組（P < 0.05，見(jiàn)表4）。C 組病人中有3 例發(fā)生頭暈，1 例發(fā)生嗜睡；T 組病人中有1 例發(fā)生頭暈，1 例發(fā)生皮膚反應(yīng)，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05，見(jiàn)表5）。

2. 病人滿(mǎn)意度

C 組病人治療后總體滿(mǎn)意率為82.1%，T 組病人治療后總體滿(mǎn)意率為92.5%，參與試驗(yàn)病人治療總體滿(mǎn)意率達(dá)87.3%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05) 。

討 論

PHN 是臨床上常見(jiàn)的一種難治性神經(jīng)病理性疼痛。PHN 的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，從神經(jīng)病理學(xué)方面研究發(fā)現(xiàn)帶狀皰疹急性炎癥對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的破壞，導(dǎo)致外周及中樞的神經(jīng)發(fā)生病變、皮損區(qū)的感受器變性導(dǎo)致中樞異常的突觸再生及痛覺(jué)過(guò)敏[5]。PHN 的發(fā)生機(jī)制可能與外周敏化、中樞敏化、炎性反應(yīng)、去傳入等有關(guān)[6～9]。感覺(jué)神經(jīng)損傷誘導(dǎo)初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元發(fā)生生理學(xué)、神經(jīng)化學(xué)等的變化，引起外周傷害性感受器敏化，放大其傳入的神經(jīng)信號(hào)，并可影響鄰近未損傷的神經(jīng)元，這些生理病理改變引起外周敏化。脊髓及脊髓以上痛覺(jué)相關(guān)神經(jīng)元的興奮性異常升高或突觸傳遞增強(qiáng)，從而放大疼痛信號(hào)的傳遞，包括神經(jīng)元的自發(fā)性放電活動(dòng)增多，感受域擴(kuò)大、對(duì)外界刺激閾值降低、對(duì)閥上刺激反應(yīng)性增強(qiáng)等病理生理過(guò)程。脊髓及脊髓以上水平神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能改變，包括電壓門(mén)控鈣離子通道α2-δ 亞基及鈉離子通道表達(dá)上調(diào)、抑制性神經(jīng)元功能下降、支持細(xì)胞壞死等，這些生理病理改變引起中樞敏化。

表1 兩組病人一般情況比較(±SD,n = 40)

表1 兩組病人一般情況比較(±SD,n = 40)

組別 年齡（歲） 體重(kg) 疼痛時(shí)間（月） 治療前VAS對(duì)照組（C 組） 66.4±11.3 63.6±7.8 2.6±0.7 6.9±1.6試驗(yàn)組（T 組） 67.6±11.5 64.2±8.5 2.5±0.6 7.0±1.5

表2 兩組病人各時(shí)段疼痛程度VAS 評(píng)分比較(±SD)

表2 兩組病人各時(shí)段疼痛程度VAS 評(píng)分比較(±SD)

*P < 0.05，與對(duì)照組相比；#P < 0.05，與治療前相比；△P > 0.05，與對(duì)照組相比

組別 治療前 7 天 14 天 21 天 30 天 60 天對(duì)照組（C 組）(n = 39) 6.9±1.6 6.8±1.10# 5.3±1.0# 4.4±0.9# 3.4±0.4△ 3.0±0.2△試驗(yàn)組（T 組）(n = 40) 7.0±1.5 4.5±1.17*# 3.4±1.1*# 3.2±1.0*# 3.1±1.1*△ 2.9±0.3*△

表3 兩組病人睡眠質(zhì)量QS 評(píng)分比較(±SD)

表3 兩組病人睡眠質(zhì)量QS 評(píng)分比較(±SD)

*P < 0.05，與對(duì)照組相比；#P < 0.05，與治療前相比

組別 治療前 7 天 14 天 21 天 30 天 60 天對(duì)照組（C 組）(n = 39) 3.2±0.3 2.2±0.2# 2.0±0.1# 1.6±0.1# 1.0±0.1# 0.9±0.1#試驗(yàn)組（T 組）(n = 40) 2.3±0.2 1.9±0.1*# 1.5±0.2*# 0.9±0.1*# 0.4±0.1*# 0.2±0.1*#

表4 兩組病人加巴噴丁使用量情況(g/d,±SD)

表4 兩組病人加巴噴丁使用量情況(g/d,±SD)

*P < 0.05，與對(duì)照組相比

組別 7 天 14 天 21 天 30 天 60 天對(duì)照組（C 組）(n = 39) 1.44±0.32 1.41±0.27 1.32±0.29 1.28±0.23 1.23±0.17試驗(yàn)組（T 組）(n = 40) 1.27±0.21* 1.08±0.23* 0.93±0.21* 0.85±0.12* 0.63±0.11*

表5 不良反應(yīng)比較(n, %)

PHN 的病人往往伴有情感、睡眠及生活質(zhì)量的損害。研究發(fā)現(xiàn)大于40%的病人伴有中重度抑郁、睡眠障礙及其他日常生活的中重度干擾[1]，約45%的病人生活及情感受到中重度干擾，表現(xiàn)為焦慮、抑郁、煩躁等，疼痛嚴(yán)重時(shí)約60%病人有自殺想法[10]。PHN 病人的疼痛改善后，睡眠質(zhì)量及精神狀態(tài)均得到改善，抑郁狀態(tài)也可減輕，對(duì)疼痛的耐受性更好，病人生活質(zhì)量也得到了一定提高。

PHN 治療應(yīng)盡早、足量、足療程及聯(lián)合治療。臨床上治療醫(yī)師一直在探索不同技術(shù)來(lái)緩解病人疼痛，許多病人的治療可能是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程[11]，需要為病人提供一個(gè)簡(jiǎn)單易于接受的方式來(lái)緩解病人的疼痛，因此藥物治療仍為緩解PHN 的重要手段。本研究選取年齡為50～80 歲，帶狀皰疹后疼痛超過(guò)1 月，發(fā)病部位于胸背部或腹部的病人，這些病人迫切需要一種簡(jiǎn)單易于接受的鎮(zhèn)痛方式來(lái)緩解疼痛。利多卡因凝膠貼膏僅需在病人疼痛區(qū)域局部貼敷即可，無(wú)痛苦、無(wú)損傷、大部分病人可接受。

本研究中采用利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合加巴噴丁治療PHN，主要與兩種藥物作用機(jī)制有關(guān)。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)疼痛的產(chǎn)生與鈉通道及鈣通道的改變有關(guān)[12,13]。利多卡因可結(jié)合鈉通道受體α 亞單位特定區(qū)域而阻斷電壓門(mén)控鈉通道開(kāi)放，減少鈉離子內(nèi)流所引起的細(xì)胞膜去極化，使鈉通道發(fā)生可逆性構(gòu)象變化，從而抑制鈉通道的活動(dòng)，進(jìn)而減輕PHN病人的外周敏化。加巴噴丁則可與電壓門(mén)控鈣離子通道 (VGCC) 的α2-δ 亞基結(jié)合，抑制神經(jīng)元細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的過(guò)度釋放，進(jìn)而可減輕PHN 病人的痛覺(jué)過(guò)敏及中樞敏化。因此，本研究選用利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合加巴噴丁用于PHN 病人的治療，兩者聯(lián)合應(yīng)用既能抑制外周敏化，又能抑制中樞敏化，比單一使用效果更好。另外，利多卡因還可以刺激抗炎細(xì)胞因子的分泌并阻斷組織損傷部位的神經(jīng)傳遞，從而減輕神經(jīng)源性炎癥。利多卡因凝膠貼膏外用于帶狀皰疹后疼痛區(qū)域，比局部涂抹利多卡因乳膏或皮下利多卡因注射，臨床釋放穩(wěn)定，病人未見(jiàn)局麻藥中毒情況，且臨床上療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率低，臨床應(yīng)用較為方便[14,15]。

本研究在觀察60 天后，兩組PHN 病人的疼痛均可緩解，聯(lián)合使用利多卡因凝膠貼膏效果更好，病人總體滿(mǎn)意率更高，同時(shí)加巴噴丁使用量相比對(duì)照組明顯減少。其中兩組病人疼痛VAS 評(píng)分在30～60 天無(wú)明顯差異，可能與T 組中利多卡因凝膠貼膏抑制外周敏化并預(yù)防了中樞敏化使病人疼痛處于較低的水平有關(guān)。雖然兩組病人VAS 評(píng)分無(wú)差異在可耐受的范圍內(nèi)，但C 組加巴噴丁的使用劑量明顯高于T 組，若適當(dāng)增加T 組加巴噴丁劑量，T組病人VAS 評(píng)分會(huì)進(jìn)一步減低。

本研究中病人除C 組1 例因失去聯(lián)系退出試驗(yàn)外，其余病人均可配合完成試驗(yàn)。本研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要以頭暈、嗜睡、皮膚反應(yīng)為主，無(wú)病人因不良反應(yīng)而停藥。使用加巴噴丁時(shí)出現(xiàn)的頭暈、嗜睡等不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在用藥早期，只要從小劑量開(kāi)始，緩慢增加用藥劑量，病人一般情況下都能耐受。T 組中有1 例病人局部貼敷后出現(xiàn)皮膚瘙癢，未見(jiàn)皮疹，經(jīng)給予局部涂抹爐甘石后病人癥狀緩解，可繼續(xù)參加臨床試驗(yàn)。

本研究結(jié)果表明，利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合加巴噴丁對(duì)于中重度帶狀皰疹后神經(jīng)痛鎮(zhèn)痛效果較好，可顯著降低病人加巴噴丁的使用量及不良反應(yīng)的發(fā)生率、縮短病程、加速病人康復(fù)、提高病人生活質(zhì)量、遠(yuǎn)期療效好，可在臨床推廣使用。