類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人自主神經(jīng)功能的臨床觀察*

王溢文 張?zhí)K明 吳 超 汪 婷 吳征元 周 文 申 文

（1 江蘇省徐州醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)重點實驗室，徐州 221004；徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2 疼痛科；3 重癥醫(yī)學(xué)科，徐州 221004；4 安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科，合肥 230601；5 中國人民解放軍陸軍第七十一集團軍醫(yī)院麻醉科，徐州 221004）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (rheumatoid arthritis, RA) 是一種病因不明的慢性疼痛性疾病，人群發(fā)病率約0.5%～1%[1]，特征性表現(xiàn)為慢性滑膜炎，臨床癥狀包括關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬等，盡管RA 通常被認(rèn)為是關(guān)節(jié)性疾病，但RA 病人同時會伴有多種關(guān)節(jié)外疾病表現(xiàn)，如心包炎、間質(zhì)性肺病、支氣管擴張等[1]，其中心血管系統(tǒng)疾病是RA 最嚴(yán)重的并發(fā)癥。目前的研究表明，RA 病人心血管系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率較正常人顯著增加，發(fā)生心源性猝死風(fēng)險是正常人的兩倍，超過50%的RA 病人死亡可歸因于心血管并發(fā)癥[2]。較高的心血管事件發(fā)生率可能與自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system, ANS) 功能的紊亂相關(guān)，但對RA 病人ANS 功能的相關(guān)研究國內(nèi)鮮有報道，而國外的相關(guān)研究大都時間久遠，部分實驗中ANS 檢測方法存在缺陷，結(jié)果難以量化，且部分結(jié)果互相矛盾[3,4]。

心率變異 (heart rate variability, HRV) 是指心臟逐次竇性搏動中R-R 間期差異的變化情況[5]，是人體交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)共同調(diào)控的結(jié)果，可以反映ANS 的功能狀態(tài)。作為一種無創(chuàng)、快捷的自主神經(jīng)功能定量測量工具，HRV 最早常用于心血管疾病病人危險性評估。既往研究證實，在一定范圍內(nèi)，較高的HRV 與穩(wěn)定的ANS 功能相關(guān)，而HRV參數(shù)的下降反映了機體ANS 異常，且與心肌梗死、心律失常等一些不良事件的發(fā)生及其不良預(yù)后密切相關(guān)[6]。隨著研究的不斷深入，在纖維肌痛、慢性頸肩痛、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛等慢性疼痛性疾病病人中，HRV 同樣扮演著重要角色[7～9]。本研究目的是研究RA 病人ANS 的變化，并探尋其與RA 相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系；焦慮是最常見的精神疾病，是心血管疾病的危險因素之一[10]，而疼痛明顯影響RA 病人生活質(zhì)量，因此本研究首次探究了RA病人焦慮情緒的存在以及疼痛程度的加重是否會對HRV 造成進一步的影響，為臨床工作提供相關(guān)資料，以期對RA 病人進行更加全面的綜合評估。

方 法

1.一般資料

選取2019 年6 月至2020 年8 月就診于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院疼痛科和風(fēng)濕免疫科的RA 病人80例為試驗組（P 組），同時通過體檢中心選取我院體檢身體健康的成年人80 名為對照組（C 組）。于入院當(dāng)天對所有RA 病人進行詳細的臨床病史記錄和體格檢查，統(tǒng)計腫脹和壓痛關(guān)節(jié)的數(shù)量，以確定疾病活動度評分(disease activity score, DAS28)，并使用焦慮自評量表 (self-rating anxiety scale, SAS) 對病人進行情緒評估，于入院第2 天清晨8 點空腹抽血進行疾病相關(guān)自身抗體（抗CCP、RF），急性期反應(yīng)物（白細胞計數(shù)、hs-CRP、血沉）等試驗室檢查。所有受試者均于同一時間段，同一環(huán)境下由同一名醫(yī)師進行HRV 檢測，并記錄時域及頻域參數(shù)。本試驗已在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR1900028129），并獲徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(XYFY2020-KL143-01)，所有受試者均簽署知情同意書。

根據(jù)2010 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology) RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]納入RA病人。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病；②嚴(yán)重心律失常、安裝起搏器等導(dǎo)致HRV 測量明顯異常；③具有明顯心、肝、肺、腎多臟器疾病或功能衰退者及糖尿病；④明確診斷的神經(jīng)精神疾病（如癡呆、帕金森綜合征、重癥肌無力、精神分裂癥、癲癇等）；⑤過去1 周內(nèi)服用明確影響ANS 的藥物（包括鈣通道阻滯劑、鎮(zhèn)靜劑或抗抑郁藥等）。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①連續(xù)多次HRV 檢測過程中均顯示超過20%的RR 間隔受到干擾；②入院后心臟彩超及其他試驗室檢查提示存在冠狀動脈性疾病。

2. HRV 檢測

所有受試者均由同一名醫(yī)師，于每天下午2 點至5 點在疼痛科理療室進行HRV 檢測。房間內(nèi)需保持安靜，室溫保持在25℃左右。受試者在測試前8 小時內(nèi)不得飲用含有咖啡因飲品，且在測試前不可進行中、重度運動，囑受試者平臥休息，可閉目，但不能睡眠。使用酒精擦拭受試者雙手臂內(nèi)測皮膚，將電極片按順序黏貼。使用音頻提示指導(dǎo)呼氣和吸氣，調(diào)整呼吸頻率為每分鐘12 次，待呼吸平穩(wěn)且規(guī)律時，使用ZSY-1 型心率變異檢測儀（沈陽威今基因科技有限公司生產(chǎn)）進行記錄，時間為5 分鐘，所有受試者在記錄過程中需保持放松，不允許交談，待檢測結(jié)束，信號分析程序會將5 分鐘內(nèi)所紀(jì)錄的每個R 波與R 波的時間間隔計算出來，以時域結(jié)果顯示，并進行快速傅立葉轉(zhuǎn)換，將時域的訊號轉(zhuǎn)變?yōu)轭l域結(jié)果顯示。

3. 統(tǒng)計指標(biāo)

（1）基礎(chǔ)信息調(diào)查表：記錄每位受試者的年齡、身高、體重、血壓、靜息心率(RHR)、受教育程度等基礎(chǔ)信息。

（2）疾病相關(guān)信息調(diào)查表：記錄RA 病人的病程、疼痛視覺模擬評分法(visual analogue scale,VAS)評分、腫脹及壓痛關(guān)節(jié)數(shù)目，以及實驗室檢查結(jié)果，包括白細胞計數(shù)(WBC)、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血沉(ESR)、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(Anti-CCP)、類風(fēng)濕因子(RF)。疾病活動度評分(DAS28)通過腫脹、壓痛關(guān)節(jié)計數(shù)、ESR 以及VAS 評分4項參數(shù)計算所得。

（3）焦慮自評量表(SAS)：該量表包含20 個問題，由病人根據(jù)最近1 周實際感受進行選擇，每個問題有4 個等級分別記為1～4 分，將20 個問題分?jǐn)?shù)相加后×1.25 取整數(shù)部分為標(biāo)準(zhǔn)分。≥50 分表明有焦慮癥狀。

（4）心率變異記錄表：記錄每位受試者心率變異的時域指標(biāo)：正常R-R 間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)，以及頻域指標(biāo)：總頻率(TP)、高頻(HF, 0.15-0.4 Hz)、低頻(LF, 0.04-0.15 Hz)、極低頻(VLF, 0.0033-0.04 Hz)。

4. 統(tǒng)計學(xué)分析

使用IBM SPSS 23.0 進行統(tǒng)計學(xué)處理；使用Shapiro-Wilk 檢驗判斷連續(xù)型數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布；服從正態(tài)分布的連續(xù)型數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 (±SD)表示；非正態(tài)分布的連續(xù)型數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距M (IQR) 表示；兩組之間服從正態(tài)分布的連續(xù)型數(shù)據(jù)采用獨立樣本t 檢驗；兩組非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Mann-Whitney-U 檢驗；HRV時域及頻域指標(biāo)與年齡、病程、VAS、DAS28、Hs-CRP、ESR、RF、WBC 及Anti-CCP 的相關(guān)關(guān)系采用Spearman 秩相關(guān)檢驗。檢驗水準(zhǔn)α = 0.05，P < 0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料

7 例RA 病人入院后心臟彩超及實驗室檢查提示存在冠心病，2 例RA 病人多次HRV 檢測結(jié)果均顯示超過20%的RR 間隔受到干擾。剔除后最終納入RA 病人71 例。兩組受試者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05，見表1）。

2. HRV 結(jié)果比較

TP 為反映ANS 整體活性的頻域指標(biāo)，HF 反映迷走神經(jīng)的活動，LF 受到交感與副交感神經(jīng)共同調(diào)節(jié)，在靜息狀態(tài)下，主要反映壓力感受器的活動。VLF 可能受到晝夜節(jié)律、體溫調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌水平等的影響，與身體健康狀況密切相關(guān)。SDNN 為反映ANS 整體活性的時域指標(biāo)[12,13]。本研究結(jié)果顯示：RA 病人SDNN、VLF、LF、HF 和TP 均顯著低于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.001，見表2）。

3. HRV 與RA 相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

RA 病人各項HRV 指標(biāo)與病程、性別、抗CCP、白細胞計數(shù)均無相關(guān)性(P > 0.05)，RF 與HF 呈顯著負相關(guān)(P < 0.001)。除VLF外其余HRV指標(biāo)與年齡、VAS 及DAS28 呈負相關(guān)(P < 0.001)，所有HRV 指標(biāo)均與hs-CRP 及ESR 呈負相關(guān)（見表3）。

4.不同疼痛程度的HRV 分析

根據(jù)疼痛VAS 評分將RA 病人分為輕度疼痛組（VAS < 4 分）及中重度疼痛組（VAS ≥4 分）。結(jié)果顯示，兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > 0.05)。中重度疼痛組的LF、HF 及TP 較輕度疼痛組明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)，VLF 與SDNN 有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05，見表4）。

5. RA 病人合并焦慮抑郁狀態(tài)的HRV 分析

根據(jù)SAS 結(jié)果，71 例RA 病人中，31 例(43.7%)存在焦慮情緒，SAS 分?jǐn)?shù)為(57.5±5.4)分，40 例(56.3%)不存在焦慮情緒，SAS分?jǐn)?shù)為(41.0±4.4)分。結(jié)果顯示：合并焦慮情緒的RA 病人組較非焦慮組HF 及TP 明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)，兩組VLF、LF及SDNN差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05，見表5）。

討 論

疾病的發(fā)生發(fā)展通常由多種因素綜合作用導(dǎo)致，RA 病因尚未明確，早期識別額外的危險因素，對于深入了解疾病的進程是至關(guān)重要的，RA 病人發(fā)生心血管疾病風(fēng)險高、預(yù)后差，早期的干預(yù)不僅能改善疾病預(yù)后，降低心血管疾病風(fēng)險，而且還能提高病人生活質(zhì)量。HRV 作為一種非侵入性的自主神經(jīng)功能檢測工具，有著便捷、無創(chuàng)、易于被病人接受的優(yōu)點。但目前對于RA 病人自主神經(jīng)功能的評估尚未在臨床得到重視，影響醫(yī)師對不同病人制訂個體化治療方案。

在本研究中，比較了RA 病人與健康對照組的HRV，發(fā)現(xiàn)RA 病人SDNN、VLF、LF、HF 及TP 均顯著低于健康對照組，表明RA 病人存在整體ANS功能的下降，以迷走神經(jīng)功能抑制為主。研究表明，迷走神經(jīng)有心臟保護及抗心律失常作用，較高的迷走神經(jīng)張力反映了更強的心臟儲備功能。動物試驗已證明迷走神經(jīng)電刺激 (vagus nerve stimulation,VNS) 可以抗心肌纖維化，改善心臟舒張功能，減輕心肌缺血再灌注損傷[14]。在本研究中，盡管排除了存在心血管系統(tǒng)合并癥的RA 病人，但結(jié)果仍顯示RA 病人存在明顯ANS 功能的下降，提示ANS功能紊亂可能是RA 病人心血管危險因素之一。

表1 兩組受試者一般資料比較(±SD)Table 1 Comparison of general information between two groups (±SD)

表1 兩組受試者一般資料比較(±SD)Table 1 Comparison of general information between two groups (±SD)

試驗組(n = 71)Experimental group (n = 71)對照組(n = 80)Control group (n = 80) P年齡 Age (y) 52.2±7.6 49.8±11.6 0.144性別Gender (M/F) 16/55 17/63 0.850受教育程度Level of education (y) 8.5±4.6 9.3±4.1 0.280身體質(zhì)量指數(shù)BMI (kg/m2) 23.4±3.2 23.6±2.6 0.638靜息心率Resting heart rate (bpm) 74.8±11.2 73.2±8.6 0.330收縮壓Shrink pressure (mmHg) 118.5±7.7 116.7±6.6 0.112舒張壓Diastolic blood pressure (mmHg) 70.5±5.6 69.2±5.2 0.159

表2 兩組受試者HRV 比較(±SD)Table 2 Comparison of heart rate variability between two groups (±SD)

表2 兩組受試者HRV 比較(±SD)Table 2 Comparison of heart rate variability between two groups (±SD)

試驗組(n = 71)Experimental group (n = 71)對照組(n = 80)Control group (n = 80) P極低頻VLF ln (ms2) 4.83±0.86 5.78±0.90 < 0.001低頻LF ln (ms2) 3.97±0.83 4.99±1.01 < 0.001高頻HF ln (ms2) 4.15±0.86 4.72±1.04 < 0.001總頻率TP ln (ms2) 5.72±0.74 6.58±0.86 < 0.001正常R-R 間期的標(biāo)準(zhǔn)差SDNN (ms) 20.48±6.92 31.26±12.43 < 0.001

表3 RA 病人疾病特征與HRV 的相關(guān)性分析Table 3 Spearmen correlations between HRV and clinical parameters in patients with RA

表4 輕度疼痛組（VAS < 4 分）與中重度疼痛組（VAS ≥4 分）HRV 比較(±SD)Table 4 Comparison of heart rate variability between patients with VAS < 4 and VAS ≥4 (±SD)

表4 輕度疼痛組（VAS < 4 分）與中重度疼痛組（VAS ≥4 分）HRV 比較(±SD)Table 4 Comparison of heart rate variability between patients with VAS < 4 and VAS ≥4 (±SD)

*P < 0.05

VAS < 4 分(n = 42) VAS ≥4 分 (n = 29) P極低頻VLF ln (ms2) 4.94±0.70 4.67±1.04 0.207低頻LF ln (ms2) 4.17±0.81 3.69±0.79 0.017*高頻HF ln (ms2) 4.40±0.82 3.78±0.78 0.002*總頻率TP ln (ms2) 5.89±0.68 5.50±0.78 0.030*正常R-R 間期的標(biāo)準(zhǔn)差SDNN (ms) 21.79±6.74 18.59±6.87 0.055

表5 焦慮與非焦慮心率變異頻域的比較(±SD)Table 5 Comparison of heart rate variability between patients with anxiety and non-anxiety (±SD)

表5 焦慮與非焦慮心率變異頻域的比較(±SD)Table 5 Comparison of heart rate variability between patients with anxiety and non-anxiety (±SD)

*P < 0.05

焦慮組 (n = 31)Anxiety group (n = 31)非焦慮組 (n = 40)Non-anxiety group (n = 40) P極低頻VLF ln (ms2) 4.99±0.71 4.62±0.99 0.068低頻LF ln (ms2) 4.11±0.87 3.80±0.75 0.124高頻HF ln (ms2) 4.39±0.84 3.83±0.78 0.005*總頻率TP ln (ms2) 5.90±0.70 5.50±0.75 0.024*正常R-R 間期的標(biāo)準(zhǔn)差SDNN (ms) 21.60±6.87 19.03±6.84 0.123

既往國外對于RA 病人疾病特征與其ANS 功能的相關(guān)研究，存在互相矛盾的結(jié)果。本研究顯示，RA 病人HRV 與病程、性別、抗CCP 及白細胞計數(shù)無相關(guān)性，RF 與HF 呈負相關(guān)。除VLF 外其余HRV 指標(biāo)與年齡、VAS 及DAS28 呈負相關(guān)，所有HRV 指標(biāo)均與hs-CRP 及ESR 呈負相關(guān)，表明RA病人ANS 功能與炎癥狀態(tài)及疾病活動性存在顯著相關(guān)性，提示ANS 可能參與了RA 疾病的發(fā)展，機體存在以迷走神經(jīng)為核心，負責(zé)對炎癥反應(yīng)快速調(diào)節(jié)的膽堿能抗炎途徑，迷走神經(jīng)興奮釋放乙酰膽堿，與炎癥細胞表面α7 煙堿型乙酰膽堿受體結(jié)合，調(diào)節(jié)促炎細胞因子的釋放，提高抗炎細胞因子IL-10的水平[15]。Koopman 等[16]于2016 年首次研究了植入式VNS 對藥物治療無效的RA 病人的療效，結(jié)果顯示，42 天的VNS 治療可使RA 病人病情顯著改善，但在停止VNS 刺激后，RA 病人病情明顯加重，而在第56 天重新激活VNS 后，病情又獲得改善。這些結(jié)果均表明了ANS 的紊亂可能參與了RA 的發(fā)生與發(fā)展，RA 病人炎癥狀態(tài)的增加，與較低的HRV相關(guān)。所以我們推測，提高RA 病人ANS 功能，尤其是增強迷走神經(jīng)張力，可能對改善疾病炎癥狀態(tài)，降低疾病活動性，提高病人生活質(zhì)量有著重要幫助。

近些年國內(nèi)外對于疼痛與ANS 關(guān)系的研究在不斷深入，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HRV 指標(biāo)HF、LF、TP及SDNN 均與RA 病人VAS 有相關(guān)性，中重度疼痛組RA 病人的LF、HF 及TP 較輕度疼痛組明顯下降。參與痛覺的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和自主控制之間存在著廣泛的相互作用[17]，而迷走神經(jīng)在傷害性刺激傳導(dǎo)到中樞的上行通路及脊髓背角內(nèi)下行抑制通路中均產(chǎn)生重要作用，迷走神經(jīng)活動的減少可能導(dǎo)致更多的傷害性刺激通過脊髓丘腦束輸入[18]。疼痛作為人體第五大生命體征，與病人生活質(zhì)量密切相關(guān)，根據(jù)本研究結(jié)果，我們認(rèn)為改善RA 病人的疼痛程度，有助于提高RA 病人ANS 活性，從而改善其預(yù)后，提高病人生活質(zhì)量。目前臨床上缺乏對病人疼痛客觀評估的方法，我們發(fā)現(xiàn)HRV 與病人的疼痛程度有顯著相關(guān)性，未來是否可以通過HRV 來幫助臨床客觀評估病人的疼痛程度，值得進一步探究。

焦慮是最常見的精神疾病，國外研究顯示，焦慮癥病人心血管疾病風(fēng)險較正常人高3～5 倍[10]，目前已有研究證明焦慮癥病人HRV 較正常人減低[19]，但尚未有焦慮對于RA 病人ANS 紊亂影響的研究。本研究結(jié)果顯示，合并焦慮情緒的RA 病人HF、TP 較非焦慮組明顯降低，提示焦慮情緒的存在可能進一步加重了RA 病人ANS 的紊亂，以迷走神經(jīng)功能抑制為主。這一結(jié)果支持Thayer 等[20]提出的神經(jīng)內(nèi)臟整合模型，該模型認(rèn)為迷走神經(jīng)張力降低可能是負面情感狀態(tài)與身體健康狀況不良聯(lián)系起來的最終途徑。因此臨床上在RA 病人管理過程中，針對疾病的治療固然重要，而對病人進行心理調(diào)節(jié)，對提高ANS 整體功能，改善病人預(yù)后同樣有著重要作用。

本研究對HRV 檢測的環(huán)境、時間及受試者呼吸頻率進行了控制，避免了日夜節(jié)律、呼吸性竇性心律不齊等混雜因素對HRV 參數(shù)的影響，但仍存在一定的不足之處。首先，本研究是一項單中心研究，此外由于部分病人未進行定期體檢，入院后因影響HRV 檢測的心臟疾患而剔除試驗，導(dǎo)致該試驗剔除率達11.3%，未來需要大樣本、多中心的縱向研究，明確HRV 參數(shù)對于RA 病人預(yù)后的預(yù)測價值。同時，VNS 作為一種迷走神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)手段，是否可以成為RA 病人的一種安全治療方式，以及比較不同藥物、不同治療方式對RA 病人HRV 的影響，仍待未來進一步探討。

綜上所述，與健康成年人相比，RA 病人存在ANS 的紊亂，主要表現(xiàn)為迷走神經(jīng)功能的相對抑制，且RA 病人HRV 參數(shù)與炎癥指標(biāo)及疾病活動度等有相關(guān)性，提示ANS 的紊亂可能參與了RA 的發(fā)生與發(fā)展。同時，本研究發(fā)現(xiàn)疼痛的加重及焦慮情緒的存在會進一步降低RA 病人HRV，因此及時的心理干預(yù)及疼痛治療可能對提高RA 病人ANS 功能，改善RA 病人預(yù)后，提高病人生活質(zhì)量有重要幫助。總之，心率變異作為一種客觀的自主神經(jīng)功能檢測工具，有助于對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人進行更加綜合的評估。