A1-42、tau和MDA在阿爾茨海默病患者中的表達及其臨床意義

喻長法，葉麗君，黎敏，傅攀

阿爾茨海默病（AD）是一種以認知能力下降為特征的神經(jīng)退行性疾病，是癡呆的主要原因。AD的病理特征主要包括 淀粉樣蛋白（A）沉積和異常磷酸化的tau蛋白聚集、血管淀粉樣變性、皮層和海馬神經(jīng)元丟失導致的細胞外神經(jīng)原纖維纏結形成的老年斑（SP）[1]。AD導致不可逆的心理和認知缺陷，包括人格障礙、記憶力減退和智力異常，疾病晚期包括視覺系統(tǒng)在內(nèi)的中央感覺系統(tǒng)也會受到影響?？偟膩碚f，AD并發(fā)癥會縮短壽命，影響患者生活質(zhì)量并導致身體受損。為了降低社會和經(jīng)濟成本以及疾病對患者及其家人的負擔，人們進行了一些嘗試來確定疾病診斷標記物[2]。本研究旨在探討-淀粉樣蛋白1-42（A1-42）、tau蛋白和丙二醛（MDA）在AD患者中的表達及其意義，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2019年12月在浙江省臺州市第一人民醫(yī)院住院的82例AD患者為AD組，納入標準：（1）符合AD診斷標準[3]；（2）臨床資料完整；（3）年齡61～88歲；（4）能配合各項檢查。排除標準：（1）有明確的精神類疾病病史者；（2）癲癇病或腦外傷史者；（3）合并慢性肝、腎疾病者；（4）合并腫瘤、感染性疾病者；（5）依從性差者。另選同期來院健康體檢者40例為對照組。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，且患者及家屬均知情，并簽同意書。

1.2 方法采集受試者清晨空腹外周血3 ml，離心取血清置于－80℃冰箱保存?zhèn)錂z。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測外周血清中的A1-42和tau水平，試劑盒由武漢默沙克生物科技有限公司提供；采用硫代巴比妥酸（TAB）法檢測MDA水平，試劑盒由自南京建成生物工程研究所提供。

1.3 統(tǒng)計方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料用均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用2檢驗；診斷效能評價采用受試者工作特征曲線（ROC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較兩組年齡、性別、糖尿病、高血壓和受教育年限等差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），兩組MMSE評分差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組基礎資料比較

2.2 兩組A1-42、tau和MDA水平比較AD組A1-42水平低于對照組，而tau和MDA水平均高于對照組（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組A 1-42、tau和MDA水平比較

2.3 不同程度AD患者A1-42、tau和MDA水平比較輕度AD組A1-42水平高于中、重度組，而tau和MDA水平低于中、重度組（均P＜0.05），見表3。

表3 不同程度AD患者A 1-42、tau和MDA水平比較

2.4 A1-42、tau和MDA對AD的診斷效能評價A1-42、tau和MDA對AD的診斷曲線下面積（AUC）分別為0.877、0.856和0.803，見封二彩圖3。

圖3 A 1-42、tau和MDA對AD的診斷效能

3 討論

AD是最常見的神經(jīng)退行性疾病，在行為上以進行性癡呆為特征，人口老齡化正在增加癡呆癥的患病率和社會成本。據(jù)估計，到2050年，癡呆癥患者的人數(shù)將達到1.3億[4]。

A是淀粉樣前體蛋白經(jīng)酶裂解后的氨基酸片段，主要有A1-40、A1-42兩種結構形式，其中A1-42容易形成低聚物而沉積構成老年斑的核心，具有較強的神經(jīng)毒性及聚集性，是AD患者腦內(nèi)A主要的類型[5]。正常情況下，人體中A的生成與代謝處于動態(tài)平衡，若這種平衡打破或A過度生成，則會引起A沉積，以及沉積部位腦組織炎癥反應，激活炎癥反應通路，引起多種炎癥因子釋放、神經(jīng)元凋亡、軸突損傷，最終導致AD的發(fā)生[6]。本研究顯示，AD患者A1-42水平低于對照組，這可能是AD發(fā)生時，腦脊液中大量的A1-42蛋白在腦內(nèi)纏繞形成神經(jīng)元炎性斑，進而導致分泌外周血中的A1-42蛋白減少。

Tau蛋白基因位于人類染色體tau蛋白17q21.31上，是一種微管相關蛋白，其主要生理功能是與微管蛋白質(zhì)結合，促進其聚合形成微管、維持微管穩(wěn)定性、降低微管蛋白分子的解離并誘導微管成束[7]。本研究顯示，AD組tau表達水平高于對照組（P＜0.05），隨著疾病的進展，其表達水平呈上升趨勢。Tau蛋白過度磷酸化易形成神經(jīng)原纖維纏結，而神經(jīng)原纖維纏結的數(shù)量與臨床癡呆程度呈正相關，高磷酸化、錯誤折疊的tau蛋白積聚到神經(jīng)原纖維纏結中，再加上A1-42沉積到細胞外斑塊中，是AD的兩個標志性病理特征[8]。

MDA是由氧自由基引起的一種氧化反應的代謝產(chǎn)物，其含量可以反映體內(nèi)生物膜中不飽和脂肪酸的過氧化程度，從而可以間接反映生物膜不飽和脂肪酸發(fā)生過氧化反應的氧自由基的水平[9]。AD患者體內(nèi)自由基的水平較高，可加速細胞膜脂質(zhì)的過氧化速度，并最終導致細胞膜受損和神經(jīng)元的死亡。本研究顯示，AD組MDA表達水平高于對照組（P＜0.05），隨著病情的加重，MDA表達水平也升高。這證實氧化應激在AD的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，并且與AD的發(fā)病機制密切相關。

綜上所述，A1-42、tau和MDA可作為AD診斷中重要生物學標記物，為AD的診斷及病情判斷提供臨床依據(jù)。