升血小板膠囊聯合重組人血小板生成素治療難治性ITP效果及對血小板參數及免疫調節因子的影響

羅爽，花京剩，孫景宇

特發性血小板減少性紫癜（ITP）屬于自身免疫性出血性疾病，其病變過程中常伴有血小板參數異常及免疫調節因子紊亂的現象，臨床上常予糖皮質激素、脾切除及免疫抑制劑等治療，若治療無效則成為難治性ITP，嚴重可危及患者的生命安全[1]。重組人血小板生成素是促血小板生成生長因子，對難治性ITP有一定療效，可改善患者血小板參數，且不良反應低[2]。升血小板膠囊是一種中藥制劑，具有清熱解毒、散瘀消斑及涼血止血的作用，在該病治療上療效確切[3]。本研究擬探討升血小板膠囊聯合重組人血小板生成素治療難治性ITP患者的療效及對血小板參數及免疫調節因子的影響。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2017年3月至2019年6月浙江省臺州市立醫院收治的難治性ITP患者82例，納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）符合ITP診斷標準[4]，符合難治性ITP要求；（3）患者依從性較好。排除標準：（1）曾經予以類似方案治療者；（2）其他疾病導致的血小板參數異常者；（3）對本研究藥物禁忌、過敏者；（4）合并消化道出血者；（5）既往存在血栓病史者；（6）妊娠或哺乳期女性；（7）存在全身炎癥感染者；（8）有嚴重心、腦、肝及腎等臟器功能受損者。

采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，各41例。對照組男23例，女18例；年齡22～63歲，平均（36.9±5.2）歲；病程2～19個月，平均（9.1±2.3）個月。觀察組男24例，女17例；年齡20～65歲，平均（36.3±5.8）歲；病程3～17個月，平均病程（9.2±2.4）個月。兩組一般情況差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究受試者均已簽訂知情同意書，并得到醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法對照組予重組人血小板生成素注射液（沈陽三生制藥有限責任公司，國藥準字：S20050049，規格：7500U/ml）皮下注射，300U/kg，1次/d，連續注射14d，當血小板計數（PLT）≥100×109/L時停止用藥。觀察組在對照組的基礎上予升血小板膠囊（陜西郝其軍制藥股份有限公司，國 藥 準 字：Z20025029，規 格：0.45g×24粒）口服治療，1.8 g/次，3次/d，連續服用3個月。同時密切觀察患者治療期間出現的一系列不良反應，如肝、腎功能異常，惡心嘔吐，顱內出血等，并予以及時的救治措施。

1.3 觀察指標（1）療效[5]。顯效：PLT水平恢復正常，未發生出血癥狀，維持3個月以上；良好：PLT水平增加至50×109/L或在原基礎上增加30×109/L，維持2個月以上；進步：PLT水平有所增加，出血癥狀有所改善，維持半個月以上；無效：未達到顯效、良效及進步標準，甚至病情惡化。總有效率=（顯效+良好+進步）/總例數×100%。（2）采集患者治療前后靜脈血，通過K1000細胞分析儀（儀器購于日本希森美康公司）檢測PLT、血小板體積分布寬度（PDW）、血小板比容（PCT）、血小板平均體積（MPV）；通過酶聯免疫吸附法（試劑盒購于南京森貝伽生物科技有限公司）檢測腫瘤壞死因子-（TNF-）、干擾素-（INF-）、白介素-10（IL-10）及白介素-4（IL-4）水平。

1.4 統計方法數據采用SPSS 24.0軟件分析，計量資料采用均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料采用2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效比較經治療，對照組顯效15例，良好10例，進步6例，無效10例，總有效率75.61%（31/41）；觀察組顯效20例，良好14例，進步4例，無效3例，總有效率92.68%（38/41）。觀察組治療總有效率顯著高于對照組（2=4.47，P＜0.05）。

2.2 血小板相關參數比較治療前，兩組PLT、PDW、PCT及MPV差異均無統計學意義（t≤1.77，均P＞0.05）。治療后，兩組PLT及PCT水平均顯著高于治療前，PDW及MPV水平顯著低于治療前，差異均有統計學意義（t≥9.04，均P＜0.05）；觀察組PLT及PCT水平均顯著高于對照組，PDW及MPV水平均顯著低于對照組（t≥6.85，均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血小板參數的比較

2.3 免疫調節因子比較 治療前，兩組TNF-、INF-、IL-10及IL-4差異均無統計學意義（t≤0.55，均P＞0.05）。治療后，兩組IL-10及IL-4水平顯著高于治療前，TNF-及INF-水平顯著低于治療前，差異均有統計學意義（t≥3.07，均P＜0.05）；觀察組IL-10及IL-4水平均顯著高于對照組，TNF-及INF-水平均顯著低于對照組（t≥3.91，均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組免疫調節因子水平比較

2.4 不良反應情況 對照組出現肝、腎功能異常2例，惡心嘔吐1例，不良反應發生率為7.31%（3/41）。觀察組出現肝、腎功能異常1例，不良反應發生率為2.44%（1/41）。兩組不良反應發生率差異無統計學意義（2=1.05，P＞0.05）。

3 討論

難治性ITP可分為急性型和慢性型，其中急性型多見于病毒感染的恢復期，而慢性型多由血小板結構抗原改變誘發的自身抗體所致。目前難治性ITP主要通過抑制血小板被破壞、減少血小板自身抗體形成及提升血小板水平等多種途徑治療[6]。血小板生成素具有調節血小板形成的作用，由肝臟合成，可刺激造血干細胞，當血小板降低時，則會致使血小板生成素降解，并減弱其吸附能力，而難治性ITP患者血小板生成素降解加速，造成其水平相對不足，導致血小板合成減低，因此血小板生成素相關治療在難治性ITP上具有一定療效[7]。重組人血小板生成素是一種促血小板生成生長因子，吳玉霞等[8]研究報道重組人血小板生成素與中藥辨證聯合治療可有效改善難治性老年ITP患者治療效果及血小板參數。升血小板膠囊是一種由仙鶴草、牡丹皮、青黛、連翹及甘草構成的中藥制劑，具有涼血止血，清熱解毒及散瘀消斑的功效。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），說明在重組人血小板生成素治療基礎上，聯合升血小板膠囊可有效提升難治性ITP患者的臨床治療效果。分析原因主要與升血小板膠囊中藥成分對患者熱虛、氣虛及血瘀等病癥的改善有關。

血小板減少是難治性ITP發生發展的一個重要病理機制，血小板參數的異常可反映患者血小板的破壞程度，常表現為PLT及PCT水平低下，而PDW及MPV水平異常升高[9]。本研究結果顯示，治療后，觀察組PLT及PCT水平均顯著高于對照組，PDW及MPV水平均顯著低于對照組（均P＜0.05）。說明升血小板膠囊可較好的改善患者的血小板功能，促進血小板水平的恢復，對預后的改善具有積極意義。

ITP患者血小板破壞程度與免疫系統紊亂密切相關，Th1/Th2表達失衡是免疫系統紊亂的典型標志，其中Th1細胞主要分泌TNF-及INF-等細胞因子，對細胞免疫產生介導作用，Th2細胞主要分泌IL-10、IL-4等細胞因子，對體液免疫產生介導作用。正常狀態下，Th1/Th2保持一定的平衡，維持機體的免疫功能，當Th1/Th2平衡偏向Th1時，即激活機體的細胞免疫，使之分泌TNF-、INF-等細胞因子刺激巨噬細胞、T淋巴細胞對血小板進行吞噬，加速破壞機體血小板，進而加快自身免疫性疾病的發生發展[10]。本研究結果顯示，治療后，觀察組IL-10及IL-4水平均顯著高于對照組，TNF-及INF-水平均顯著低于對照組（均P＜0.05）。說明在重組人血小板生成素治療基礎上，聯合升血小板膠囊可有效調節患者的免疫功能。此外，兩組治療期間并未發生嚴重不良反應，說明升血小板膠囊聯合重組人血小板生成素治療方案是安全可行的。

綜上所述，升血小板膠囊聯合重組人血小板生成素治療難治性ITP療效較好，且安全可靠，其作用原因可能與改善血小板參數及免疫調節因子水平有關。