支氣管擴張癥患者抗菌肽LL-37水平與疾病嚴重程度的關系分析

楊歡歡，葛金林

支氣管擴張癥是指支氣管和細支氣管的持久性擴張，主要有囊性纖維化和非囊性纖維化類型，臨床表現為反復咳嗽、咳痰，或伴有咯血，且病程較長[1]。由于支氣管的反復感染，患者可出現肺功能下降，并影響生活質量[2]。抗菌肽LL-37廣泛存在人體的組織細胞中，發(fā)揮抗菌、激活炎癥細胞及抗病毒等生理功能[3]。本研究擬探討支氣管擴張癥疾病嚴重程度與LL-37水平的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2019年11月至2020年11月浙江中醫(yī)藥大學附屬溫州中西醫(yī)結合醫(yī)院收治的支氣管擴張癥患者154例。納入標準：（1）符合中華醫(yī)學會《成人支氣管擴張癥診治專家共識》[4]中的相關診斷標準，伴有慢性咳嗽、咳大量痰或咯血等癥狀，且經胸部高分辨率CT（HRCT）檢查證實；（2）年齡18～75歲。排除標準：（1）未控制的支氣管哮喘、結核活動期等肺部疾病急性期者；（2）嚴重肝、腎功能不全者；（3）合并感染、外傷等處于急性應激狀態(tài)者；（4）不能配合試驗按要求訪視者。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法本研究收集的患者信息均來自住院或門診就診的電子病例系統(tǒng)。一般信息包括年齡、性別、體質量指數（BMI）、有無吸煙病史、過去1年急性加重次數、既往2年住院情況、改良英國醫(yī)學研究委員會呼吸困難量表（mMRC）評分、用力肺活量占預計值百分比（FVC % pred）、HRCT評分[5]及痰微生物學檢查等。

其中采用mMRC評分對患者進行癥狀分級。采用FVC % pred、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1 % pred）及1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）評價肺功能。HRCT評分采用改良后的Bhalla評分，舌葉被當作獨立的肺葉，對每個肺葉進行評分，評分范圍為0～18分。痰微生物學檢查包括痰涂片、痰培養(yǎng)、肺泡灌洗液（BALF）培養(yǎng)。

采用支氣管擴張癥嚴重程度指數（BSI）評估疾病的嚴重程度[6]，評分包括以下維度：年齡、既往1年急性加重次數、入院治療的次數、肺部受累肺葉數、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1 % pred）、銅綠假單胞菌定植、其他機會致病菌的定植及mMRC評分。通過對上述維度進行積分，≤4分為輕度，5～8分為中度，≥9分為重度。采用ELISA法檢測血清及BALF中LL-37的水平。

1.3 統(tǒng)計方法數據采用SPSS 24.0軟件分析，正態(tài)分布計量資料以均數±標準差表示，采用F檢驗，多重比較采用LSDt檢驗；非正態(tài)分布資料以中位數（四分位數間距）表示，采用非參數檢驗。計數資料采用2檢驗。相關性采用Pearson分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料分析根據BSI評分將154例患者分為3組，輕度組（54例）、中度組（33例）及重度組（67例）。3組BMI、既往1年急性加重次數、mMRC評分、FEV1 % pred及HRCT評分差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 不同嚴重程度的支氣管擴張癥患者臨床資料分析

2.2 LL-37水平與BSI評分的關系3組BALF中LL-37水平差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），血清LL-37水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。BALF中LL-37水平與BSI評分呈正相關（r=0.32，P＜0.05），血清LL-37水平與BSI評分未見相關性（P＞0.05）。

表2 不同嚴重程度的支氣管擴張癥患者LL-37水平與疾病嚴重程度評分的關系 g/ml

3 討論

支氣管擴張癥是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，感染是其加重的主要影響因素，并影響疾病的轉歸及預后。支氣管擴張癥的起病過程由多因素介導，目前發(fā)病機制尚未明確，其中惡性循環(huán)學說是其發(fā)生發(fā)展的重要機制[7]。氣道內反復存在的炎癥反應，引起炎癥細胞趨化和聚集，并釋放腫瘤壞死因子（TNF-）、白介素10（IL-10）、IL-8等多種炎癥因子及蛋白酶、氧自由基等活性物質[8]，破壞支氣管黏膜的上皮細胞，釋放內源性抗菌肽，后者是機體自身固有免疫的重要組成部分，在機體的炎癥反應發(fā)揮重要作用。內源性抗菌肽在支氣管中以抗菌肽LL-37為主要表達，中性粒細胞、巨噬細胞及上皮細胞中可釋放LL-37。

LL-37的分子結構是其發(fā)揮炎抗作用的生理基礎。研究表明，LL-37對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及真菌等多種微生物具有廣譜抗菌作用[9]。LL-37還能夠降低病毒活性，通過下調人類免疫缺陷病毒-1型趨化因子受體的活性，進而發(fā)揮抗病毒作用[10]。在呼吸道疾病中發(fā)現，LL-37與炎癥反應密切相關。相比于健康新生兒，合并肺部感染的新生兒BALF中LL-37水平顯著增加，且和TNF-和IL-8等炎癥因子水平相關。在結核感染早期中發(fā)現，巨噬細胞和單核細胞等多種炎癥細胞中的LL-37表達增加[11]。在慢性肺部感染的兒童中發(fā)現，BALF中LL-37水平和中性粒細胞計數密切相關[12]。

本研究測定了外周血和BALF中的LL-37水平，進一步證實，隨著疾病嚴重程度加劇，BALF中LL-37水平增加，且BALF中LL-37水平和疾病嚴重程度評分呈正相關（P＜0.05）。為進一步明確LL-37在全身炎癥系統(tǒng)反應中的生理功能，本研究還測定了外周血中的LL-37水平，發(fā)現在外周血中LL-37水平與支氣管擴張的疾病嚴重程度無相關性，提示LL-37可能并不參與全身炎癥反應。

綜上所述，BALF中的LL-37水平與疾病嚴重程度相關，進一步研究其具體機制可能給支氣管擴張癥患者提供新的治療方向。