急性腎損傷的亞型識別進展

葉繼輝，朱建華

急性腎損傷（AKI）是以腎功能突然下降為特征的重要臨床事件，在住院患者中的發(fā)病率約15%，重癥監(jiān)護室（ICU）中的發(fā)病率可高達50%以上。AKI的病因復雜，大多由數(shù)種因素綜合導致，且又存在復雜的基礎疾病，因而其發(fā)病的病理生理機制難以確認，導致在AKI的治療上存在困難。目前除了血液凈化治療外，尚未有有效的藥物和統(tǒng)一的治療方案。現(xiàn)有KDIGO的AKI診斷以腎功能下降的血清肌酐（Scr）值和尿量來界定，為AKI的流行病學研究、臨床研究的比較、AKI分級與預后相關性研究以及在臨床上早期預警、早期發(fā)現(xiàn)和干預提供了便利；但仍然存在滯后性，未能從病因和發(fā)病機制上給出任何信息，已不能滿足進一步降低臨床死亡率的要求。最近一些研究對AKI的臨床亞型進行探討，從病因、臨床表現(xiàn)、炎癥指標及發(fā)病機制等方面進行研究，從而為AKI的個體化精準治療提供可能，達到降低病死率的目的。

1 現(xiàn)有AKI診斷標準的局限性

急性腎功能衰竭意味著水鈉及代謝產(chǎn)物的排泄功能障礙，經(jīng)典的腎病教學中腎臟排泄的缺陷常根據(jù)病因?qū)W和解剖學來描述，如腎前性、腎性、腎后性、梗阻性、膿毒癥性、缺血性、低血容量性及腎毒性等，診斷上常包含以上一個或多個術語。這些分類有益于前瞻性認識病程和采取合適有效的干預手段。

目前RIFLE、AKIN、KDIGO等國際上AKI的診斷標準，均根據(jù)Scr值和尿量來診斷和分級的。尿量的變化穩(wěn)定性差，在研究中較少應用。Scr值不能早期實時、準確定量評估排泄功能障礙。臨床中可能存在持續(xù)的腎小管損傷，Scr值仍未達到有實際診斷意義的臨界值情況；但發(fā)現(xiàn)持續(xù)微小上升相較一過性升高的Scr值來說，對發(fā)病率和病死率的預測意義更高。這提示動態(tài)觀察Scr趨勢改變，作為回顧性指標更有意義。某一時期Scr值的定量評估也受細胞外液體容量、肌肉組織影響；因此Scr值的升高可能與血液濃縮相關。心力衰竭治療過程中對于利尿劑敏感反應出現(xiàn)Scr值的升高，并不代表腎小管的損傷，反而預測良好的治療預后。Scr值的變化也受腎功能儲備的影響，單側(cè)泌尿系梗阻或單腎捐獻后腎功能并未出現(xiàn)Scr值升高2倍情況，因腎臟本身具有強大代償功能；因此根據(jù)Scr值進行分期不能充分反映腎臟功能，可能存在很多亞臨床AKI情況未被發(fā)現(xiàn)。

“AKI分期”不僅不能很好地描述排泄功能缺陷的程度，而且與腎臟病理生理學不一致，例如未能提供腎小管分泌和再吸收功能損害的信息。腎臟轉(zhuǎn)錄組學和尿蛋白質(zhì)組學的發(fā)展進一步驗證了AKI的“分期”與腎臟的生理和分子反應之間的不匹配。雖然在不同的動物AKI模型和臨床場景中，Scr可能都會升高，但腎臟基因和蛋白組學改變對腎臟及其細胞靶點具有特異性。如在腎臟缺血時尿液中可出現(xiàn)多種尿蛋白陽性，而在低血容量時卻未發(fā)現(xiàn)，但兩者可能出現(xiàn)相同程度的Scr值升高，且已有研究證實了嚴重低血容量性和腎臟缺血導致的AKI有不同的基因特征。腎臟基因?qū)W反應具有迅速、敏感、特異性高的優(yōu)點。超早期病程中僅有基因?qū)W反應腎臟的局部損傷，Scr值卻正常；腎臟損傷彌漫嚴重時基因?qū)W反應和Scr值同步變化；另外，腎臟因腎外疾病如心力衰竭導致Scr值升高時，基因?qū)W反應不會提示腎小管損傷。醫(yī)學中諸多領域中提倡個體化診斷和治療，也就是“精準醫(yī)療”；因此在AKI的診斷策略中重新引進病因、解剖診斷等措施指導個體化的干預性治療。同時引進基因轉(zhuǎn)錄蛋白組學、腎小球濾過的分子標志物的測定，有助于識別不同病因、持續(xù)性進展的腎功能障礙。這些措施的聯(lián)合應用，彌補了Scr值現(xiàn)有的缺陷，因此倡導為臨床醫(yī)師重新制定AKI的診斷策略。

2 AKI的病因異質(zhì)性和發(fā)展亞型識別的重要性

現(xiàn)有的AKI診斷標準使用統(tǒng)一的功能指標，獲得腎病學和重癥醫(yī)學專家廣泛關注和使用；但簡單統(tǒng)一的定義標準意味著采用單一的醫(yī)療救治方法可能無法滿足治療的需要。AKI的嚴重程度、病程和預后受流行病學、自身疾病狀態(tài)及治療經(jīng)過等因素影響，存在顯著的異質(zhì)性特點。現(xiàn)有AKI的具體病因見表1。患者在AKI風險、治療結果、藥物治療反應等方面存在相當大的個體差異，臨床醫(yī)師主要依賴臨床表現(xiàn)（尿量、Scr變化趨勢、相關并發(fā)癥）來管理患者，而對潛在合并癥、基因表型和個體腎臟損傷和修復的病理生理機制間的關系認識不足。KIDGO診斷標準和分級沒有區(qū)分不同的病因、腎臟損傷持續(xù)時間和潛在階段，所以不能確定療程和潛在的治療反應。準確的靶向性治療，無論是預防性還是干預性治療需要識別AKI特定發(fā)病的原因；否則如灌注相關腎損傷中，未加區(qū)別低血容量性、心力衰竭相關性AKI，經(jīng)不適當?shù)娜萘恐委煟Ч赡苓m得其反。在這種情況下，個性化管理是具有挑戰(zhàn)性的，往往并不成功。疾病的診斷和分級向患者和醫(yī)務人員傳達醫(yī)學理解至關重要，以Scr為基礎的AKI的診斷標準，不僅延緩了及時干預的時機，而且未對靶向性治療帶來有意義的價值。

基于AKI的病因、臨床特點、嚴重程度及預后的特點，開展AKI亞型識別的研究和探索，指導個體化管理和治療，實現(xiàn)精準醫(yī)學的目的外，同時具有其他優(yōu)勢：第一，提煉AKI亞型分類。開展更多同質(zhì)性AKI患者的研究，來評估其病理生理機制，如識別AKI的亞型可以針對特定病理亞型的基因?qū)W研究，從而減少錯誤分類，提高識別與AKI發(fā)展風險相關的基因因素的能力。第二，了解不同類型的AKI亞型關于臨床預后的風險，有助于危重患者的分類和決策。第三，臨床試驗的入組對象可以更具有針對性，使那些預后不良風險最大的患者從新的治療干預中獲益。第四，引入現(xiàn)有的生物標志物，如中性粒細胞明膠酶相關的脂質(zhì)蛋白，在鑒別AKI患者方面有不同的結果，可以識別亞臨床AKI。

3 AKI亞型識別的研究進展

表1 AKI的病因異質(zhì)性

關于AKI亞型區(qū)分的方法已有一些研究報道。首先臨床特征是區(qū)分患者亞型的第一步。少尿患者與非少尿患者有不同的病程和影響，少尿的持續(xù)時間和發(fā)作次數(shù)影響預后。年齡、慢性腎病、心力衰竭、糖尿病、肝病和癌癥等因素對AKI的預后也有類似的影響。臨床風險評分已被成功應用于識別高風險患者，特別是在兒科患者中。Scr值的變化軌跡分析也被提出用于預測腎功能恢復，研究中指出入住ICU后72 h內(nèi)Scr值下降0.3 mg/dl或較最大值下降25%的患者（無論處于AKI哪個診斷分級）死亡風險明顯下降。AKI的持續(xù)時間、發(fā)作次數(shù)和嚴重程度都被認為是與預后相關的重要因素。速尿應激試驗（FST）已證明可以預測AKI進展狀況，并被用于患者分層的干預研究。腎損害生物標志物的發(fā)現(xiàn)和驗證使我們得以回顧，并從不同角度看AKI綜合征的轉(zhuǎn)變。有研究指出亞臨床AKI是指腎功能指標正常但腎損傷生物標記物陽性，亞臨床AKI與AKI在透析或死亡的風險是相似的。急性呼吸窘迫綜合征和膿毒癥的研究表明亞型分類需要一種綜合的方法，將臨床特征與器官反應的潛在機制和特定系統(tǒng)生物標志物相關聯(lián)。Bhatraju等評估1 800例ICU患者資料，其中794例患有AKI，利用入住ICU前48 h血漿樣本，進行臨床和生物標志物的數(shù)據(jù)分析，根據(jù)血管內(nèi)皮細胞標志物：血管生成素Ⅰ（AngⅠ）、血管生成素Ⅱ（AngⅡ）、血管黏附分子，炎癥標志物腫瘤壞死因子受體1（sTNFR-1）、IL-6和IL-8的水平確定了兩個獨立人群，與高AngⅡ/AngⅠ比值和高sTNFR-1代表高炎癥狀態(tài)和血管通透性增加的亞型2相比，低AngⅡ/AngⅠ比值和低sTNFR-1代表血管床靜止和低炎癥狀態(tài)的亞型1的病死率更低。該研究結果也在VASST試驗的數(shù)據(jù)分析中得到印證，顯示AKI亞型2患者預示著更高的病死率和透析率，其對去甲腎上腺素和血管加壓素組合反應更好，且能改善7 d后病情。Xu等研究AKI發(fā)生風險亞型分組，根據(jù)年齡和Scr值，預估腎小球濾過率，分成三種亞型，每種亞型發(fā)生AKI的風險不同。臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，可通過10個預測變量識別發(fā)生肝腎綜合征的風險。

表2 AKI類別的潛在分組

AKI亞型分類系統(tǒng)建立主要為個體化治療提供便利，在現(xiàn)有的診斷標準基礎上，結合病因、臨床特征、腎損傷生物標志物（反映腎臟損傷部位、程度、功能）、其他組織器官及全身炎癥標志物等因素建立一個具有預測AKI風險、判斷預后的亞型分類體系。有報道列出一個初步可能的分類體系（表2），該體系建立主要是以病因細化為基礎，仍然需進一步完善。在建立AKI亞型識別分類后，需臨床試驗去驗證更新，以完善干預措施和治療過程，最終改善AKI的預后。（參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取）