不同病理類型雙側腎癌5例臨床分析

徐楚瀟，孫爭輝，陸 敏，劉 承，王國良，馬潞林

(北京大學第三醫院：1.泌尿外科；2.病理科，北京 100191)

腎癌是成人泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一。世界范圍內，腎癌約占成人惡性腫瘤的2%～3%，其發病率以每年2%的速率逐步上升[1-2]。雙側腎癌(bilateral renal cell carcinoma，BRCC)臨床相對少見，僅占所有腎癌患者的1%～5%[3]。BRCC按雙側腫瘤的確診時間分為同時性BRCC和異時性BRCC。前者是指雙側腎腫瘤的確診時間間隔≤6個月者，后者是指確診時間間隔>6個月者[3-4]。84%～95%的BRCC雙側病理類型相同，腎透明細胞癌是其的主要病理類型[5-6]。不同病理類型BRCC既往鮮有報道。2004年6月至2009年6月我院共收治不同病理類型BRCC患者5例，均成功行雙側手術治療，效果良好，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本組5例均為男性，平均年齡53(33～61)歲。無癥狀查體發現者3例，因腰腹痛就診者2例。同時性BRCC 3例，均為初次就診即發現雙腎腫瘤。異時性BRCC 2例，雙側腫瘤確診的時間間隔分別為84.3個月和16個月。

5例患者術前均行B超、CT/MRI等相關影像學檢查確診雙側腎腫瘤，術后病理證實為BRCC。腫瘤分期采用2018年美國癌癥聯合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)TNM臨床分期標準。根據2016年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)腎細胞癌分類標準，將腫瘤分為不同亞型。根據2016年世界衛生組織/國際泌尿病理協會(World Health Organization/International Society of Urological Pathology，WHO/ISUP)核分級標準，對腎細胞癌進行病理核分級。

5例均為雙側單發腫瘤。10枚腎腫瘤中實性腫瘤3枚，囊性腫瘤7枚。腫瘤平均直徑2.4(1.4～6.7)cm。平均R.E.N.A.L.評分5(4～8)分。5例患者術前平均血清肌酐79(74～108)μmoI/L?；颊叩呐R床特征和影像學表現見表1和圖1。

A、B：患者3腹部CT示左腎囊性占位，形態不規則，最大徑5.1 cm，囊內多發分隔，增強掃描部分囊壁和分隔可見強化，Bosniak Ⅲ級；右腎囊性占位，最大徑2.4 cm，有分隔，增強掃描分隔部分可見強化，Bosniak Ⅲ級；C、D：患者4腹部CT示左腎實性占位，最大徑2.7 cm，增強掃描呈明顯不均勻強化；右腎囊性低密度病灶，最大徑1.4 cm，似有分隔，增強掃描無明顯強化，Bosniak Ⅱ級；E、F：患者5腹部CT示左腎實性占位，最大徑1.4 cm，增強掃描可見強化；右腎實性占位，最大徑2.6 cm，增強掃描輕度強化。

1.2 治療方法本組5例均行雙側手術治療。其中，3例行后腹腔鏡下雙側保留腎單位手術(nephron-sparing surgery，NSS)；1例行一側后腹腔鏡下根治性腎切除術(radical nephrectomy，RN)，對側后腹腔鏡NSS；1例因一側囊性腫瘤體積較大，粘連嚴重行后腹腔鏡探查，中轉開放NSS，對側后腹腔鏡下NSS。3例同時性BRCC均采用分期手術策略，雙側手術平均間隔時間3(1.5～4)個月。

表1 5例不同病理類型BRCC患者臨床特征

1.3 術后隨訪術后2年內每3個月隨訪一次，第3年每6個月隨訪1次，其后每年隨訪1次，采用電話隨訪方式。患者術后定期復查泌尿系超聲、血常規、尿常規、肝腎功能等檢查，必要時復查腎臟CT、胸部CT、骨掃描和PET-CT。隨訪起點：同時性BRCC從雙腎腫瘤均明確診斷的時間計起；異時性BRCC從第1次手術時間計起。隨訪終點：末次隨訪或患者死亡。

2 結 果

5例均雙側手術均獲成功。平均手術時間126(110～221)min，平均手術失血量20(10～50)mL。行NSS者平均熱缺血時間24(11～40)min。5例患者術后平均血清肌酐95(77～121)μmoI/L，術后平均住院時間6(3～16)d。

術后病理示3例為一側腎透明細胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)，對側低度惡性潛能多房囊性腎腫瘤(multilocular cystic renal cell neoplasm of low malignant potential，MCRCNLMP)(圖2A)；1例為一側ccRCC，對側腎嫌色細胞癌(chromophobe renal cell carcinoma，chRCC)；1例為一側ccRCC，對側管狀囊性腎細胞癌(tubulocystic renal cell carcinoma，tcRCC)(圖2B)。

A：MCRCNLMP，腫瘤由大小不等、互不相通的囊腔組成，囊內可見嗜酸性液體和滲出的紅細胞；多數囊腔內襯單層上皮，部分可見復層上皮；B：tcRCC，腫瘤完全由大小不等的囊管狀結構組成，腔內襯以單層立方或柱狀腫瘤細胞，腫瘤細胞呈嗜酸性；間質纖維組織增生，局部黏液樣變。

5例患者平均隨訪時間26.7(18.6～194.3)個月，均無局部復發或遠處轉移，腎功能良好?；颊叩氖中g策略、術后病理和隨訪資料見表2。

表2 5例不同病理類型BRCC患者手術策略、術后病理和隨訪資料

3 討 論

BRCC臨床相對少見，僅占所有腎癌患者的1%～5%[2-3]。手術是BRCC的主要治療方法，其原則是完整切除腫瘤，同時最大限度保護腎功能，因此雙側NSS應作為首選術式。RN是BRCC手術治療體系中的重要組成部分，但該術式切除范圍大，不利于腎功能保護[7]。但是，對于位置不佳、侵襲性明顯的腫瘤，RN仍具有重要價值[8]。同時性BRCC選擇同期手術或分期手術方案，至今尚存在爭議。BECKER等[9]認為分期手術方案對患者腎功能打擊較小，因此推薦行分期手術治療。BLUTE等[10]對研究隊列中70%的患者行同期手術治療，圍手術期并發癥發生率與單側腎癌手術比較差異無統計學意義。我們的經驗是，可一期先對腫瘤解剖特點相對簡單、操作相對容易的一側行NSS，待患者腎功能恢復后，再根據具體情況行對側NSS或RN，這種分期手術方案對患者腎功能影響較小。

腹腔鏡手術治療復雜性腎囊性腫瘤是一項挑戰。本組10枚腫瘤中7枚為囊性，僅1枚囊性腫瘤因瘤體較大、且粘連嚴重中轉開放。所有腫瘤均完整切除，患者術后恢復良好。在長期腹腔鏡手術處理復雜性腎囊性腫瘤的臨床實踐中，我們積累了如下經驗：①術前行增強CT、MRI等影像學檢查評估腫瘤的Bosniak分級，充分了解腫瘤解剖特點、周圍器官組織毗鄰及血供情況。②個體化選擇手術入路。腎臟背側腫瘤優先選擇后腹腔入路。而對于腎臟腹側腫瘤，若采用后腹腔入路，術中進行腎臟游離、旋轉操作較為困難，可考慮經腹腔入路。③充分的腫瘤暴露。直視下手術是腫瘤R0切除的前提條件，亦可降低術中周圍臟器、血管損傷的風險。因此，在行腹腔鏡下NSS時應充分暴露腫瘤本體及周圍結構。在暴露困難時，應主動增加Trocar以輔助暴露。對于腎內型腫瘤，可運用術中超聲檢查明確腫瘤界限。④術中輕柔操作，尤其對于腫瘤瘤壁較薄、粘連較重者。若術中腫瘤不慎潰破，應及時吸凈外滲囊液，降低腫瘤種植播散的風險。⑤對于術中粘連嚴重、分離切除困難的復雜性腎囊性腫瘤，為保證R0切除，降低周圍組織臟器損傷風險，不再盲目追求微創，應果斷中轉開放。

目前的觀點認為，BRCC行雙側手術治療，可獲得與單側腎癌相當的腫瘤預后[2]。同時性BRCC和異時性BRCC預后亦無明顯差異[4]。然而，國外一項研究結果顯示BRCC的多灶發病概率顯著高于單側腎癌(54%和16%，P<0.001)[11]。SINGER等[12]的研究結果表明，68%的BRCC患者因術后隨訪過程中發現同側腎臟新發腫瘤而接受二次手術治療。由此可見，盡管BRCC經手術治療預后和單側腎癌相近，但其具有多灶性易復發的特點，術后應嚴密隨訪。雙側不同病理類型BRCC的預后，國內外研究鮮有報道。我們的觀點是，對于這種罕見類型，其總體預后取決于具有惡性度較高病理類型、較晚TNM分期和較高WHO/ISUP核分級的一側。

腎透明細胞癌是BRCC的主要病理類型，近90%的BRCC雙側病理類型相同，雙側病理類型不同者鮮有報道[5-6]。本組5例均為一側ccRCC，對側非ccRCC，亦包含MCRCNLMP和tcRCC這兩種臨床少見病理類型。

MCRCNLMP原稱多房囊性腎細胞癌(multilocular cystic renal cell carcinoma，MCRCC)，2016年WHO/ISUP將其更名為MCRCNLMP。該病理類型臨床相對少見，僅占腎細胞癌的1.5%～4.0%[13-14]。研究表明MCRCNLMP與3p雜合性缺失以及VHL基因突變有關[15]。MCRCNLMP在CT平掃期呈低密度，增強掃描囊壁及間隔可見強化，大部分為中等程度以上強化。20%的病例囊壁及分隔可見鈣化，多表現為弧形、線條狀及散在小點狀。如出現鈣化伴囊壁、間隔不規則增厚并強化以及囊壁結節強化等征象則提示惡性可能性大[16-17]。MCRCNLMP需要和腎透明細胞癌囊性變、多房囊性腎瘤、多囊腎、單純性腎囊腫、管狀囊性腎癌等疾病鑒別。MCRLCNLMP鏡下多表現為界清，多房囊性、囊腔大小不等且互不相通，囊壁被覆單層扁平或立方細胞，部分為透明細胞，無明顯異型性，細胞核WHO/ISUP 1級或2級。免疫組化顯示瘤細胞CK(AE1/AE3)、vimentin、CD10、CAⅨ陽性，CD68、TFE3陰性，Ki-67增殖指數低[18]。MCRLCNLMP預后良好，罕見復發和轉移。

tcRCC臨床較為罕見，目前全球僅報道約70例[19]。2016年WHO/ISUP將其作為新增腎細胞癌亞型單獨劃分出來。tcRCC好發于50～60歲男性，男女比例7∶1。CT平掃示腫瘤呈多房囊性，密度不均略低于腎實質，增強掃描呈不規則強化，或無明顯強化[20]。tcRCC需與其他腎臟囊性病變鑒別。tcRCC鏡下特點：腫瘤由緊密排列的囊管狀結構組成，其間有纖維間質分隔，內襯嗜酸性扁平柱狀上皮細胞，部分呈鞋釘狀突起。細胞核大，核仁突出。核分級以Furhman 3級多見[21]。AMIN等[22]對56例tcRCC患者的免疫組化結果進行總結分析，結果顯示所有患者CK8、CK18、CK19和parvalbumin均呈陽性，CD10、P504S、Ksp-cad、CK7、PAX2、CAⅨ和CK34βE12的表達陽性率分別為85.0%、77.0%、71.4%、62.0%、42.0%、36.0%和15.0%；tcRCC預后較好，5年腫瘤無進展生存率近95%。

轉移性腎癌和非轉移性腎癌在治療策略和隨訪方案上截然不同，因此BRCC腫瘤發生發展機制的研究具有重要意義。迄今為止，BRCC的腫瘤起源尚未闡明，雙側腫瘤均為原發還是一側原發對側轉移至今仍存在較大爭議[4]。本研究5例BRCC患者雙側腫瘤病理類型均不相同，臨床相對少見，這間接提示至少一部分BRCC存在雙側均為原發的情況。早在本世紀初，國外學者對BRCC雙側腫瘤的細胞遺傳學特點進行了初步探索。KITO等[23]對8例BRCC患者的腫瘤遺傳學特點進行分析，結果表明5例異時性BRCC存在相同的染色體等位基因缺失，提示異時性BRCC雙側腫瘤具有相同克隆起源；3例同時性BRCC中有2例等位基因缺失位點相同，1例不同，提示同時性BRCC存在雙原發和對側轉移兩種腫瘤克隆演進類型。KUME等[24]的研究亦表明BRCC的腫瘤起源存在異質性。近年來，第二代高通量基因測序技術逐步成熟，為BRCC的腫瘤起源研究提供了有力武器。一項多中心前瞻性研究對101例ccRCC患者腫瘤組織進行全外顯子組測序，其中雙側發生者3例，結果表明這3例患者兩側腫瘤并不同源[25]。JI等[26]的研究亦得出相似的結論。然而，目前基于基因層面的BRCC腫瘤起源研究納入樣本量較少，缺乏代表性。BRCC的腫瘤發生機制尚需一定樣本量、基于第二代測序技術的腫瘤克隆進化研究加以闡明。

綜上所述，不同病理類型BRCC臨床較為罕見，治療上以分期雙側NSS為首選。腹腔鏡下NSS治療腎臟囊性腫瘤難度較大，需臨床經驗豐富的醫師進行操作。BRCC的多灶性概率高于單側腎癌，術后需嚴密隨訪，雙側病理類型不同者，預后往往取決于惡性度較高、分期較晚的一側。同一機體發生不同病理類型的雙腎腫瘤，為BRCC的腫瘤起源研究提供了新的線索和思路，但BRCC的發生機制尚需基于基因測序的大樣本研究進一步闡明。