前列腺小細胞癌5例報告并文獻復習

何 巖，吳春磊，李澤宇，宋偉航，李建昌，竇啟鋒

(新鄉醫學院第一附屬醫院泌尿外科，河南新鄉 451000)

小細胞癌大多數起源于肺，僅少數病例出現肺外器官的小細胞癌。前列腺小細胞癌(small cell carcinoma of prostate，SCCP)是前列腺癌中的一種罕見病理類型，屬于高級別的神經內分泌腫瘤[1]，最先由WENK等[2]報道，臨床中相對少見，特別是原發、首診的SCCP更為少見。近年來前列腺癌內分泌治療的增加，前列腺小細胞癌在臨床中的占比有所增加，通常與前列腺腺癌成分合并存在。對于單純性的SCCP，與前列腺癌有不同，并不分泌前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)，也不會導致PSA水平升高，但惡性程度并不低，疾病發展迅速，生存率低[3]。因為SCCP病例樣本較少、基礎和臨床研究欠缺，對SCCP的治療缺乏突破性進展，研究發現放化療對SCCP有一定治療療效，但臨床實踐中發現療效并不理想[4]。目前有關SCCP的信息主要限于回顧性病例報告[5-6]。因此，關于這種腫瘤的臨床表現、診斷、最佳治療和預后信息仍然非常缺乏。為提高對SCCP的認識，對我院診治的SCCP患者進行回顧性分析總結，并復習有關SCCP的文獻，結合文獻中隨訪數據進行生存分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集新鄉醫學院附屬第一醫院2007年1月—2019年9月診治的所有SCCP的臨床、病理和隨訪資料。排除患有小細胞肺癌或者無病理確診的肺腫瘤患者，最終所有納入分析的患者的數據來自臨床記錄和隨訪，包括患者的年齡、癥狀、病理分級、治療和預后等。

1.2 隨訪和結局事件自病理確診之日算起，到最終死亡的時間或者對生存的患者隨訪到2019年9月的截止日期為止。隨訪時間基于對電話的應答(本人及家屬或者村支書)和病歷資料(部分患者多次在我院住院治療)，對患者的總體生存(overall survival，OS)進行隨訪和分析，因為所有患者都死于前列腺癌，所以在研究中的OS等同于腫瘤特異性生存。

1.3 統計方法用MedCalc(19.0.7)統計軟件進行統計分析，以死亡為終點事件，生存分析采用Kaplan-Meier法，使用Log-rank檢驗進行組間差異比較，P<0.05為差異具有統計學意義。為了結果更準確，我們納入了目前國內SCCP病例報道中有患者詳細隨訪數據的研究[5-16]進行生存分析。

2 結 果

2.1 臨床特點通過我院電子病歷查詢系統，共5例患者病理診斷為SCCP，患者一般臨床資料見表1。所有患者中，診斷時的中位年齡67歲。就診時5例患者最主要的癥狀是排尿困難，1例血尿，3例患者伴有轉移部位疼痛。4例患者初診時出現骨轉移，其中1例伴有肝轉移，PSA 0.1～11.1(正常值0～4)ng/mL。5例患者均無法進行根治術，其中3例放棄治療，2例患者確診后在腫瘤科接受過鉑類為基礎的化療，雄激素阻斷治療(androgen deprivation therapy，ADT)。

另外部分國內有關SCCP的報告歸納總結匯總于表2[5-16]。

2.2 病理特點世界衛生組織建議，SCCP的診斷要求腫瘤具有粘連的圓形到橢圓形細胞、稀疏的細胞質、核染色質呈“鹽和胡椒”樣、核堆積和小核仁或核仁不明顯。此外，對腫瘤細胞進行有絲分裂、凋亡和壞死檢查。細胞角蛋白AE1-AE3、嗜鉻粒蛋白A和突觸素的表達在SCCP的診斷中起著關鍵作用。最終有2例確診為純SCCP，3例伴有部分腺癌病理成分。前列腺小細胞癌，典型的燕麥細胞形態。細胞胞質少，核深染，有“鹽和胡椒”樣染色質，核仁不明顯。可見大量的有絲分裂和凋亡體。免疫組化4例NSE(+)，3例CgA(+)，Ki-67指數在60%～90%之間，小細胞癌區域PAP、PSA和P540S均為陰性。

2.3 預后5例患者均死于前列腺癌全身轉移，中位OS為6個月，最長15個月(圖1A)。國內報道的最長OS為71個月(表2)。結合國內病例報道，對其中有詳細隨訪資料的49例患者進行生存分析發現中位OS為9個月(95%可信區間 6～13個月)(圖1B)。結合本中心5例共54例患者，中位OS為8個月(95%可信區間6～13個月)，對其中有無化療史詳細資料的患者進行分析發現接受化療的患者中位OS為9個月(95%可信區間 7～13個月)，沒有接受過化療的患者中位OS為3個月，兩者差異具有統計學意義(P<0.001，圖1D)。

表1 5例患者臨床和病理的一般資料

表2 國內文獻報道的病例資料

A：本中心5例患者；B：國內報道的49例患者；C：本中心和國內報道數據結合；D：本中心和國內報道的所有明確接受過化療的患者。

3 討 論

SCCP發病率低，我國報道為0.36%[6]，本中心近13年確診5例，總體來說非常少見。早期認為SCCP起源于神經嵴細胞的遷移，后來的數據發現SCCP與傳統的前列腺癌有共同的起源，某些干細胞可以分化為腺癌和小細胞癌，同時不完全分化的腺癌細胞可去分化為小細胞。SCCP在暴露于ADT治療后激素抵抗性前列腺癌中更為常見，有前列腺癌ADT治療史的患者發生SCCP的時間從幾個月到幾年不等，有報道中位時間大約是18～25個月[4]。SCCP的臨床表現有別于傳統前列腺腺癌，具有其獨特的特征，包括對激素治療無反應、進展迅速、溶骨性病變的風險增加、存在內臟轉移、前列腺明顯增大以及相對于疾病負擔的PSA水平較低等。鑒于腫瘤的侵襲性，在臨床中T1期疾病罕見。患有最常出現的癥狀是排尿障礙，本研究中的5例患者均有排尿困難的表現。另外，部分患者因為腫瘤存在內分泌功能而會有神經癥狀，如神志不清、感覺或運動障礙及軀體癥狀。SCCP有釋放異位肽的傾向，與副腫瘤綜合征有關，如庫欣綜合征、高鈣血癥、伊頓-蘭伯特綜合征和不適當的抗利尿激素綜合征。SCCP惡性程度高，血清乳酸脫氫酶升高，惡性高鈣血癥或血清癌胚抗原升高，對ADT治療反應差(常<6個月)，導致雄激素非依賴性進展[4]。

對于SCCP的診斷主要依靠臨床表現、影像學資料，但確診仍然只有通過病理檢查。病理確診顯得非常重要，因為病理類型不同，治療方案截然不同，若完全按照經驗用藥，可能對疾病的控制還會起到反作用。本組5例中就有2例患者在外院按照經驗ADT治療，病灶并未能得到控制后穿刺確診。SCCP的分期與前列腺癌相似，對轉移性疾病的評估通常應包括骨掃描，以及胸部、腹部和盆腔CT或MRI，對于腦成像最好使用MRI。當患者血清PSA水平較低且內臟轉移負荷較大時有SCCP的可能性，可考慮對其中一個可疑病灶進行活檢。對于已知去勢抵抗性前列腺癌和臨床懷疑為SCCP的患者，如果組織不容易接觸到，可以根據臨床特征選擇治療方法。另外，血漿CgA和其他血漿標志物如CEA、Ca19.9、神經元特異性烯醇化酶、蛙皮素、5-羥色胺和胃泌素的表達升高可能為SCCP的診斷提供支持依據，這些指標并對監測治療反應有一定作用[4]。

SCCP的大部分治療都是基于臨床治療小細胞肺癌的經驗。與肺小細胞癌一樣，SCCP往往對化療和放療敏感；然而，這些反應通常較短暫。非轉移性疾病的最佳治療方法并沒有得到共識，因為考慮到SCCP通常會出現轉移，單用前列腺切除術很少有療效；與小細胞肺癌一樣，前列腺切除術后應考慮使用含鉑化療藥物(如順鉑)進行術后輔助化療[4]，本研究中發現接受過化療的患者要比未接受化療的患者預后要好，但仍然存在樣本量較少的局限性，需要進一步研究。輔助放療也可能對手術切緣陽性或T3a期SCCP的患者受益，所以當計劃放射治療時，也應考慮同時進行鉑類化療藥物治療。關于轉移性SCCP，已經報道了一些非隨機試驗。前瞻性研究使用的方案通常由鉑類藥物與以下一種或多種藥物組合而成：多西紫杉醇、依托泊苷、阿霉素和雌二醇。小細胞前列腺癌的特征通常是侵襲性的病程，對常規ADT治療的反應很差。PSA水平相對于腫瘤負擔往往較低，在患有SCCP的患者中PSA水平是不可靠的治療反應指標。對轉移性SCCP患者使用激素治療存在爭議，因為SCCP對單獨使用ADT無反應。雖然化療通常被認為是治療轉移性SCCP的主要治療方式，但考慮前列腺癌亞型的存在，ADT應該與化療結合使用。

由于SCCP罕見，只有少數文獻報道了這種腫瘤的預后。有研究根據美國SEER數據庫的數據顯示，大約60%的SCCP存在轉移，中位OS為18個月[17]。該5例患者中位OS為6個月，國內數據發現中位OS為8個月，化療患者9個月，需要多中心、大樣本量的研究進行評價。年齡、伴發的低級別前列腺腺癌和疾病分期似乎是SCCP患者生存的預測因素。盡管SCCP對鉑類聯合治療有很高的反應率，但在對轉移性SCCP患者的前瞻性試驗中，中位OS為10～19個月[18]。少數涉及純或混合SCCP的單機構臨床試驗顯示，轉移性混合型SCCP的男性僅比單純SCCP的患者多存活3個月(12.3個月vs.9.16個月)[19]。綜合起來，這些研究突出了無論是單純還是混合SCCP的侵襲性，預后差。

綜上所述，SCCP是一種罕見的侵襲性前列腺癌類型，臨床上多見于晚期病例，但PSA水平與疾病嚴重程度不符。關于SCCP的最佳治療方案尚未明確，對于晚期患者來說，化療有可能延長SCCP的總體生存，但仍需要多中心、大樣本前瞻性研究進行評價。