伴Titin-Ab,RyR-Ab陽性的不典型眼肌型重癥肌無力1例報告并文獻復習

嚴進華，高彩紅，陳中波，張維國，孫瑋璐，陳嘉峰

重癥肌無力是一種由多種抗體介導、細胞免疫依賴及補體共同參與的自身免疫性疾病，眼肌型重癥肌無力(OMG)，指肌無力癥狀僅局限于眼外肌,以單側或雙側上眼瞼下垂、復視、易疲勞等為主要臨床表現，其發病機制尚未完全闡明，個別病例臨床確診仍存在一定的困難，現就我院診斷的1例不典型眼肌型重癥肌無力患者的臨床特點進行報道分析。

1 病例資料

患者,女，37歲，企業高管，以“右側上瞼下垂進行性加重6 m余”于2019年7月就診。入院前6個月無明顯誘因自覺雙眼易疲勞、酸脹、困倦，右眼較重，2 w后出現右側眼瞼下垂，無波動性，無晨輕暮重，曾就診于多家醫院，檢查：重癥肌無力抗體(見表1)：抗乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor，AchR-Ab)：(-)，連接素抗體(Titin antibody，Titin-Ab)：(+)，蘭尼堿受體抗體(Ryanodine receptor antibody，RyR-Ab)：(+)，甲狀腺抗體異常(見表2)，新斯的明試驗陰性，行胸腺CT、頭頸部MRI、眼眶MRI、單纖維肌電圖，重復神經電刺激、頭頸CTA均未見異常，診斷為“眼肌麻痹(原因待查)”，口服溴吡斯的明(15 mg，一日3次)等，癥狀未改善，為進一步診治入住我院神經內科。既往史：6個月前于北京就診期間發現慢性甲狀腺炎；中度貧血10余年，余病史無特殊。查體：神清語明，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3.5 mm，直接間接對光反射靈敏，右側眼瞼下垂遮瞳約1/2 ，右眼上視不全，下視不全，內收外展均正常，雙眼上下視時可見復視，右上瞼疲勞試驗可疑陽性，無吞咽困難，無飲水嗆咳，余腦神經及查體均未見異常。輔助檢查：腦脊液壓力170 mmH2O，無色透明，常規生化、IgG未見異常。新斯的明試驗(+)。血及腦脊液中樞神經系統脫髓鞘疾病譜抗體，抗神經節苷酯抗體、寡克隆帶均為陰性。2019年1月12日：甲狀腺彩超：甲狀腺彌漫性回聲異常。視覺誘發電位(P-VEP)：雙眼P100峰時未見明顯異常，右眼P100波幅值降低，右眼波形不易引出。2019年4月26日：抗體圖譜：抗胃壁細胞抗體()。復查肌電圖，重癥肌無力抗體及甲狀腺功能檢查結果(見表1、表2)。眼部CT、MRI、頭頸CTA未見異常(2019年1月12日、2019年2月18日、2019年7月4日)：胸腺CT及肺部CT未見異常。

本例患者診斷為眼肌型重癥肌無力，單用膽堿酯酶抑制劑效果差，激素聯合他克莫司，明顯改善眼部癥狀，目前隨訪19個月，未見向全身型轉化趨勢。

2 討 論

歐洲神經病學聯盟以及美國重癥肌無力基金會均認為眼肌型重癥肌無力(OMG)的定義是肌無力局限于眼外肌和提上瞼肌的MG[1]。OMG中，>50%的MG患者以眼肌型起病，其中10%～20%可以自愈，20%～30%始終局限于眼外肌，剩下的50%～70%中，絕大多數(>80%)可能在起病2 y內發展為全身型MG。因此，提高OMG的診斷水平，對及時治療、延緩疾病進展至關重要。

MG抗體主要作用在神經-肌肉接頭突觸后膜,引起神經遞質信號傳遞障礙。目前在MG患者中發現的神經肌肉接頭抗體包括:抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體、抗肌肉特異性酪氨酸激酶(muscle-specific receptortyrosine kinase,MuSK)抗體、抗低密度脂蛋白受體相關蛋白4(low-density lipoprotein receptor-related protein 4,LRP4)抗體和Agrin抗體、連接素抗體(Titin-Ab)和蘭尼堿受體抗體(RyR-Ab)、皮質蛋白抗體(cortactin)，Voltage-gated potassium chanel抗體、AMA抗體、Co1Q抗體等[2]。其中，抗AChR抗體、抗MuSK抗體和抗LRP4抗體均可直接影響神經肌肉信號傳導，產生肌無力癥狀。與本文相關的抗體特點及致病機制如下。

AChR抗體 AChR是五聚體跨膜糖蛋白,包含2條α多肽、1條β多肽、1條δ多肽及1 條 γ多肽。成熟眼外肌可同時表達胚胎型AChR(α2βγδ)和成熟型AChR(α2βεδ)，而成熟骨骼肌僅表達成熟型AChR,區別在于骨骼肌中胚胎型AChR-γ亞單位在發育過程中逐漸被ε亞單位所替代，成熟眼外肌所特有的胚胎型AChR可能是其易遭受免疫系統攻擊的敏感因素[3]，γ亞單位可能通過誘發針對眼外肌胚胎型AChR 的自身免疫反應， 產生大量致病性 AchR-Ig攻擊眼外肌神經肌接頭突觸后膜的AchR，從而導致眼部癥狀的發生。全身型MG 患者中，AChR 抗體的靈敏度80%～90%，而OMG 的 AChR 抗體測試僅有50%～60%的靈敏度，檢測抗AChR抗體，仍然是診斷MG 的首選檢查法。

Titin-Ab抗體和RyR-Ab抗體、連接素抗體(Titin-Ab)和蘭尼堿受體抗體(RyR-Ab)均屬于橫紋肌抗體，并非MG 的特異性抗體，也存在于其他自身免疫性疾病及非MG的胸腺瘤患者。MG患者中，這些抗體在AChR抗體陰性的情況下很少發生作用，因此通常不能單獨用于診斷MG，卻可能有助于胸腺瘤MG的診斷，作為胸腺瘤的標志物，并能反映胸腺瘤病理、Titin-Ab抗體和RyR-Ab抗體滴度升高的MG 患者臨床表現以全身型MG為主，多見于老年人，且多伴有胸腺腫瘤，預后不好。MG患者血清Titin抗體和RyR抗體檢測值與肌無力嚴重程度評分正相關，病情程度越嚴重的患者，其 Titin 抗體和 RyR 抗體吸光度值越高，對于判斷MG危象患者的臨床轉歸有一定的參考價值，但具體的肌無力評分對應的抗體滴度水平值仍需要更大樣本的研究進行確定。

本例發病年齡為37歲，臨床表現為右側上瞼下垂進行性加重6 m余，早期無波動性，初次AchR-Ab(-)，但Titin-Ab、RyR-Ab、TPO-Ab及TG-Ab均(+)，新斯的明試驗陰性，胸腺CT、頭頸部MRI、眼眶MRI、單纖維肌電圖、頭頸CTA均未見異常，6個月后復查AchR-Ab(+)，新斯的明試驗陽性，確診為“眼肌型重癥肌無力”，給予激素甲強龍80 mg一日一次靜脈滴注，聯合他克莫司1 mg 一日3次口服，治療后好轉。本病例特殊之處：(1)國外研究談及Titin-Ab和RyR-Ab受體抗體可能不會進入肌肉細胞，并且可能不會介導任何肌肉無力，而可能是疾病的標志。這些抗體在胸腺瘤相關MG中出現頻率高，在晚發型重癥肌無力中次之，早發型和眼肌型重癥肌無力中出現頻率最低，而本例患者為早發型，眼肌型重癥肌無力，屬于少見病。(2)不典型OMG 患者疾病早期新斯的明試驗可為假陰性，需要進一步結合低頻重復神經電刺激、單纖維肌電圖、乙酰膽堿受體抗體、胸腺影像學等檢查，僅表現為眼外肌麻痹更為少見,而本例患者無晨輕暮重的臨床表現，上述檢查均未見異常，給早期臨床診斷帶來巨大挑戰，造成延遲診斷。

表1 患者重癥肌無力抗體及肌電圖結果

表2 患者甲狀腺功能檢查結果

Titin和RyR受體抗體被認為是嚴重重癥肌無力的標記物，需長期的免疫抑制，對胸腺切除無反應。國內外研究均表明，他克莫司在治療各型MG中均有良好的療效，可明顯減少糖皮質激素的用量，甚至可單獨用于臨床治療，并且不良反應少，可作為各種類型MG治療的良好選擇，結合血藥濃度、藥物代謝相關基因的檢測，能更精準地進行個體化治療[4]。因為他克莫司不僅通過抑制鈣調磷酸酶的活性在抑制免疫方面起重要作用，而且能特異性結合并抑制RyR，增加鈣離子從內質網的釋放，縮短興奮收縮耦聯時間，改善肌無力癥狀[5]。本例患者單用膽堿酯酶抑制劑效果差，激素聯合他克莫司，明顯改善眼部癥狀，目前隨訪19個月，未見向全身型轉化趨勢，支持國內外關于他克莫司在治療單純眼肌型MG患者療效明顯的觀點。AChR、MUSK和LRP4抗體不會與心肌發生交叉反應。而在胸腺瘤相關重癥肌無力和遲發型重癥肌無力中發現許多嚴重的心肌炎和心臟傳導異常的病例報告，很可能是由心肌自身免疫引起的，尤其在有多種抗肌球蛋白抗體的患者中，建議進行心功能監測[6]。

綜上，不典型眼肌型重癥肌無力疾病早期患者更容易出現藥理學試驗、血清學試驗以及神經電生理試驗陰性的表現，對于未檢測到特異性自身抗體的患者，診斷更具挑戰性。在此類患者中，除考慮非重癥肌無力綜合征以及其他肌肉和非肌肉疾病外，還應密切進行臨床觀察，選擇適當AChR抗體檢測方法，條件允許下，可行Titin-Ab抗體和RyR-Ab抗體定量監測，在單用膽堿酯酶抑制劑無效時，可考慮使用激素，他克莫司，Titin-Ab抗體或RyR-Ab抗體陽性與胸腺瘤 MG密切相關，臨床應注意關注。