副腫瘤性腦干腦炎合并吉蘭-巴雷綜合征1例報告并文獻復習

張 津，宋 良，付勝奇，張洪濤，張淑玲

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barres syndrome,GBS)是一種自身免疫介導的周圍神經病，主要損害多數脊神經根、周圍神經及腦神經的疾病，然而關于此類患者是否伴隨中樞神經系統腫瘤性病變，仍存在較大的爭議。現將我院收治的1例吉蘭-巴雷綜合征合并副腫瘤相關的腦干腦炎報道如下，并對有關文獻進行復習。

1 臨床資料

患者，男性，57歲，因“右肺腺癌術后5 y，加重伴咳嗽咳痰半月余”于2019年6月23日入住我院放療科。5 y前患者因右側胸痛伴咳嗽、氣促，就診于當地人民醫院，胸部CT示右肺上葉占位，遂行手術切除治療，術后病理提示：右肺下葉中分化腺癌，右胸膜見腺癌浸潤。術后多次行放、化療(先后2周期TP，6周期培美曲塞，胸部放療一療程)及靶向藥物(凱美納125 mg tid)治療。2018年12月1日入院復查顱內轉移瘤，給于顱內轉移灶伽馬刀放射治療，期間肺癌外周血基因檢測EGFR19外顯子突變。2019年2月14日服用“吉非替尼”至今。15 d(2019年6月10日)患者咳嗽咳痰較前明顯，黃白痰、偶有痰中帶血，伴惡心、間斷嘔吐胃內容物，無嘔血、咖啡樣物，無腹痛、發熱等不適，隨至我院住院治療。入院第11天患者出現左下肢無力，不伴其他神經功能缺損癥狀，患者尚能自行如廁、走路。入院第12天患者左下肢無力逐漸加重，伴飲水嗆咳、吞咽困難。入院第16天患者出現右下肢肢體無力，且左下肢無力活動不能，呈持續性，請神經內科會診查體示：意識呈嗜睡狀態，構音障礙，高級智能明顯減退。雙側額紋變淺，閉目無力，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，光反射存在，雙眼向左側凝視麻痹，雙鼻唇溝對稱，伸舌左偏，咽反射消失，30 ml哇田飲水試驗陽性，四肢肌張力減低，雙上肢肌力4-級，左下肢肌力0級，右下肢肌力3級，雙上肢腱反射(-)，左側下肢腱反射(+)，右側下肢腱反射(+)，雙側巴氏征陽性。深淺感覺系統查體不配合。頸強直，布氏征、克氏征陰性。既往否認“高血壓病、2型糖尿病”病史。輔助檢查：葡萄糖10.34 mmol/L，C-反應蛋白99.3 mg/L，纖維蛋白原FBG 5.63 g/L，D二聚體D-Dimer 2300 μg/L ，中性粒細胞比率NEUTA% 89.3%，肝功能：白蛋白ALB 30.8 g/L；糞便常規、大便潛血、甲狀腺功能、甲狀腺抗體、血脂7項、同型半胱氨酸血癥、尿常規、腎功能、電解質、心肌酶譜、葉酸、維生素B12、BNP、脂蛋白磷脂酶A2、血氨、血乳酸均未見明顯異常。類風濕因子、抗O：未見明顯異常。抗心磷脂抗體：陰性。術前8項：均陰性。腫瘤指標：NSE升高19.89 ng/ml；甲胎蛋白、CEA、CA199、CA125、CA153、CA724、CY211、SCC：未見明顯異常。風濕免疫指標：抗核抗體、抗蛋白酶3抗體、抗ENA抗體、免疫球蛋白3項、抗角蛋白抗體、RA33、抗環瓜氨酸肽：均陰性。心電圖：未見異常。肌電圖提示：雙尺神經、雙脛神經運動支輕度脫髓鞘；右正中神經CMAP 波幅下降；左尺神經F波未引出，右尺神經、雙正中神經F 波出現率下降，雙脛神經F 波潛伏期延長；雙脛神經H 反射潛伏期延長。腰椎穿刺術：顱內壓240 mmH2O；常規：白細胞0.013×106/L；腦脊液蛋白定量159.22 mg/dl。血清、腦脊液副腫瘤抗Ri抗體IgG均為陽性，余腦脊液、血液自身免疫性腦炎、寡克隆帶、神經節苷脂抗體譜(抗GQ1B抗體)均為陰性。胸部CT提示(見圖1)：(1)右上肺病變-考慮惡性腫瘤性病變；(2)右上肺后壁胸膜局部結節影-考慮轉移可能性大。患者轉入我科后行頭部MRI+MRA+CEMRA+增強MRI均未見明顯異常(見圖2)。結合患者癥狀、體征、腰穿檢查及肌電圖檢查，考慮吉蘭-巴雷綜合征可能，轉入當天立即給予丙種球蛋白應用5 d，聯合營養神經、改善循環、脫水降顱壓等對癥治療。患者上述癥狀未見明顯好轉或加重。入院第21天(2019年7月16日)早上7：10時患者突然出現癲癇大發作，意識喪失，雙眼上翻，牙關緊閉，四肢強直收縮，給予靜推安定后逐漸緩解，持續約5 min。當天夜里19：54時患者出現意識不清，昏睡，血氧飽和度下降至82%，心率為114 次/min，呼吸急促，吸痰后血氧飽和度持續不升，患者為呼吸衰竭，危及生命，與患者家屬溝通后拒絕轉入神經重癥監護室，要求出院。

2 討 論

患者中年男性，急性起病，定位考慮多組顱神經損傷：雙側面神經、舌咽神經、迷走神經、腦干、周圍神經損害。定性診斷：患者雙側面神經、四肢肌力下降、腱反射減退，考慮周圍神經根病變，腦脊液示蛋白-細胞分離，肌電圖示四肢多發周圍神經運動支脫髓鞘疾病，考慮吉蘭-巴雷綜合征(GBS)可能性較大。結合患者既往長期肺癌病史，血清和腦脊液副腫瘤抗Ri抗體IgG陽性，發病過程中迅速出現神志嗜睡-昏迷，腦干顱神經、腦橋側視中樞、雙側皮質脊髓束損傷，綜合考慮診斷為副腫瘤性腦干腦炎合并吉蘭-巴雷綜合征。

GBS是一種自身免疫介導的周圍神經病，主要損害多數脊神經根、周圍神經及腦神經的疾病。GBS的病程從輕度到重度殘疾，伴有四肢癱瘓、呼吸衰竭及植物自主神經功能紊亂，在發達國家死亡率為2%～3%[1]。用免疫球蛋白(IVIg)或血漿交換(PE)治療可加速恢復[2]。GBS 的診斷主要依賴于其典型的臨床特征：病程多為單項病程，急性起病，病前1～3 w常有呼吸道、胃腸道感染或疫苗接種史，四肢對稱性弛緩性癱瘓，肢體末端出現手套-襪樣感覺障礙，腱反射減弱或消失，腦脊液呈蛋白-細胞分離和神經傳導電生理的的典型改變[3]。結合該患者癥狀及輔助檢查，考慮診斷GBS明確。GBS最早是1916年由Guillain和Barre首先報道，因此命名為吉蘭-巴雷綜合征。2014年國際最新更新的GBS的診斷標準中，詳盡的指出臨床分型，主要分為GBS和Miller-Fisher綜合征(MFS)兩大類，其中MFS分為兩大類即：不完全性的MFS和Bickerstaff腦干腦炎(Bickerstaff's brainstem encephalitis,BBE)。不完全性MFS主要臨床表現為眼肌麻痹、共濟失調、反射減弱或消失，無肢體無力和嗜睡癥狀；Bickerstaff腦干腦炎主要的臨床表現為嗜睡、眼肌麻痹及共濟失調，而無肢體乏力，如無眼肌麻痹，則為不完全性的BBE，稱為急性共濟失調嗜睡型[3]。2003年Odaka等[4]指出MFS、BBE綜合征具有相同的自身抗體-抗GQ1b-lgG抗體，研究指出GBS、MFS、BBE三者同屬于一個疾病譜，而MFS、BBE是GBS的兩種特殊的變異類型，表明BBE和GBS可以重疊，提出MFS、BBE、GBS是一種病因相同、臨床表現不同的連續性疾病譜，將其統稱為抗GQ1b-lgG抗體綜合征[5,6]。最新指南指出，MFS和BBE的診斷無需肢體無力，但需具有眼外肌麻痹和共濟失調，兩者的區別點是MFS有腱反射減弱/消失而無嗜睡，而BBE有嗜睡而無腱反射減弱/喪失，并且大部分患者MRI檢查可見到明顯的腦干T1低信號，T2高信號的影像學表現。頭部MRI顯示腦干異常表現及抗GQ1bIgG抗體陽性為診斷BBE的有力證據[7]。本研究患者雖然出現腦干損傷相關癥狀，但患者頭部MRI未見到明顯的腦干病變，血液及腦脊液神經節苷脂抗體譜(抗GQ1b抗體)均為陰性，與BBE診斷不符合，可排除BBE的診斷。

此患者出現典型的中樞神經系統受累的癥狀，定位于腦干損傷明確。研究指出，腦干腦炎多急性或亞急性起病，其病變局限于腦干或以腦干為主，也可累及鄰近組織器官，臨床表現多為雙側起病，以多顱神經損害、小腦征及長椎體束征為突出表現。腦干腦炎的病因可分為3種，分別為感染性、自身免疫性和副腫瘤性綜合征[8]。引起腦干腦炎的神經系統副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndrome,PNS)與抗-Yo、抗-Th、抗-Hu、抗-Ri、抗-Ma和抗-amphiphysin抗體有關。結合本研究患者既往長期肺癌病史，血清及腦脊液副腫瘤抗Ri抗體IgG均為陽性，考慮患者此次為副腫瘤相關的腦干腦炎。

PNS是癌腫對神經系統的遠隔效應，而非癌腫直接侵犯及轉移至神經、肌肉或神經肌肉接頭的一組綜合征。它既不包括腫瘤對組織的直接壓迫、浸潤，也不包括手術、應用免疫抑制劑、放療或化療的副作用及腫瘤或治療中引起的機會性感染造成的神經系統損傷[9]。PNS引起的臨床癥狀復雜，既可出現周圍神經肌肉的改變，又可出現中樞神經系統各個部位損傷的癥狀，在臨床中大約有20.6%的患者可先出現原發灶癥狀以后出現中樞神經系統癥狀，其病程及嚴重程度與原發性惡性腫瘤的病程和惡性程度無關。

PNS是腫瘤神經交叉反應后的結果，由于腫瘤細胞和神經細胞都可能表達相同的抗原，因此癌癥可刺激某些與神經組織抗原交叉反應的抗體產生。與這些抗體相關的主要惡性腫瘤包括婦科癌和乳腺癌，在副腫瘤性小腦變性中可以檢測到抗-Yo和抗-Tr抗體[10]；乳腺癌和婦科癌與小細胞肺癌抗Ri相關；小細胞肺癌可產生多種PNS的臨床綜合征，其發病率較高，約3%～5%的小細胞肺癌患者會出現中樞神經系統的損害，包括腦干腦炎、斜視性陣攣-肌陣攣、感覺運動神經病等[11]。PNS的臨床分型種類較多：包括小腦變性、腦炎、視網膜病變、脊髓病變、運動、感覺、自主神經、周圍神經、神經肌肉接頭(Lambert-Eaton肌無力綜合征、重癥肌無力)、肌肉疾病(多發性肌炎、皮肌炎)等。其中，腦干腦炎并不是神經系統副腫瘤綜合征的典型的臨床表現[12]。其主要表現為眩暈、吞咽困難、眼球震顫、核間性或核上性眼肌麻痹、斜視眼陣攣、聽力減退、共濟失調等。并且患者的腦脊液及血清中可出現抗Hu抗體、抗Ma2抗體或抗Ri抗體陽性[13]。其中，抗Ri抗體陽性的PNS腦干腦炎患者，頭部MRI通常是正常的，只有少數患者晚期MRI可能出現異常改變，包括小腦蚓部萎縮[14]、中腦背側異常信號、雙側對稱性的腦橋背側異常信號等。PSN患者的CSF 檢查可能顯示蛋白質正常或稍升高，但細胞計數通常會增加，淋巴細胞稍高約67%[15]。PNS發病率較低，僅發生于約1%的腫瘤患者，屬于罕見病，臨床表型復雜多樣，且神經系統癥狀常早于腫瘤的發現，此類患者易漏診或誤診，因此診斷非常困難。根據2008年Dalmau J 等[16]發表在Lancet Neurol雜志上的診斷標準分為兩大類：(1)明確的PNS滿足以下4項中的一項：①典型的臨床綜合征和5 y內發現的相關腫瘤；②有非典型臨床綜合征和腫瘤的證據，非免疫抑制手段治療腫瘤后此臨床綜合征明顯改善；③有非典型臨床綜合征和5 y內發現腫瘤證據以及相關抗體陽性。④有典型或非典型臨床綜合征及陽性的以及明確的經典抗神經元抗體(Hu，Yo，Ri，CV2/CRMPS，Ma2，抗-amphiphysin)。(2)可能的PNS滿足以下3項任一項：①典型臨床綜合征及高危腫瘤風險(未明確腫瘤且抗體陰性)；②典型或非典型臨床綜合征及目前明確的抗體陽性；③非典型臨床綜合征及2 y內發現的腫瘤但無抗神經抗體。根據此診斷標準，本研究患者診斷PNS腦干腦炎明確。目前診斷PNS缺乏有效的治療手段，對患者早識別、早發現，針對原發癌腫進行腫瘤切除、放療和化療，或者應用免疫治療，包括應用糖皮質激素、免疫抑制劑及血漿置換等，能夠改善部分患者的神經系統癥狀。

綜上所述，在我們臨床診治過程中，如遇到中老年患者，慢性或亞急性起病，出現累及一個或多個部位的神經系統損害，找不到明確的病因，并且病情逐漸進展，影像學未見明顯新發病灶的患者，需警惕腫瘤，須考慮到中樞神經系統副腫瘤綜合征的診斷。目前，臨床上關于GBS合并PNS腦干腦炎的疾病非常少見，臨床醫師需認識并了解到此病。通過對臨床上更多的新的診斷病例的總結，期待更多的有關GBS合并PNS的疾病分類、發病機制、診斷及治療方面的進一步研究。

圖1 胸部CT(A～C)示：右上肺惡性腫瘤性病變，右上肺后壁胸膜局部結節影

圖2 頭部MRI平掃+增強+MRA(A～F)：腦干未見明顯異常；血管未見明顯異常