參芎葡萄糖注射液對急性腦梗死患者外周血IL-33、葡萄糖代謝的影響研究

李桂波，張仁生，劉晶瑤

炎性細胞因子是一種關(guān)鍵的免疫遞質(zhì)，它是一把雙刃劍，其表達水平與ACI的病理機制密切相關(guān)[1]。參芎葡萄糖注射液可增加大腦局部血流量、抑制血小板聚集、減輕氧化應激損傷和抗凋亡等作用，但尚缺乏其對炎性細胞因子調(diào)節(jié)作用的證據(jù)。同時，在腦梗死急性期是否給予葡萄糖一直存在爭議，有報道認為應用葡萄糖能提高腦的能量代謝，但也有研究表明缺氧后給予葡萄糖不利于神經(jīng)功能恢復[2]。本研究旨在應用參芎葡萄糖注射液治療ACI，并動態(tài)觀察治療前后外周血IL-33和動靜脈血糖差值(Da-jvGlu)的變化，探討其對缺血后神經(jīng)功能的保護作用以及對腦能量代謝的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 系2019年1月-2019年5月在入住本院神經(jīng)內(nèi)科的ACI患者126例，符合全國第四屆腦血管病會議制定的診斷標準[1]，并經(jīng)頭部CT或MRI檢查證實。均為首次發(fā)病，病程<48 h。分為治療組和正常對照組，治療組給予參芎葡萄糖注射液+常規(guī)治療7 d。根據(jù)腦梗死體積，將治療組126例患者分為以下3個亞組：(1)大體積梗死組(梗死灶>10 cm3)：共34例，其中男16例，女18例；年齡51～79歲，平均(61.5±10.2)歲；(2)中等體積梗死組(5～10 cm3)：共23例，其中男11例，女12例；年齡52～73歲，平均(62.3±9.6)歲；(3)小體積梗死組(<5 cm3)：共69例，其中男36例，女33例；年齡50～77歲，平均(61.9±11.5)歲。正常對照組：系同期健康體檢者10例，男6例，女4例；年齡51～77歲，平均(63.7±12.8)歲。排除有糖尿病、明顯肝腎功能不全或心功能衰竭，嚴重的感染或惡性疾病，近4 w有潛在的感染體征及癥狀，外科手術(shù)和外傷史。半個月內(nèi)未服用過阿司匹林、他汀類降脂藥及ACEI類降壓藥的患者。入組患者均簽署知情同意書，并通過吉林大學第一醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 治療組患者于入院后48 h，正常對照組均為同期本院健康體檢者，清晨空腹抽取靜脈血5 ml，離心取上清液，標本-20 ℃保存。血清IL-33的含量測定：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測IL-33水平，試劑盒購自美國R&D公司，嚴格按說明書操作。Da-jvGlu的測定：靜脈空腹血糖值通過全自動生化儀檢測，動脈血糖值通過血氣分析儀檢測，二者差值作為動靜脈血糖差。

2 結(jié) 果

2.1 各組ACI患者治療前后血清IL-33變化比較(見表1) 發(fā)病1 d治療組各亞組血清IL-33與正常對照組比較，大體積腦梗死組IL-33水平顯著增高(P<0.05)；小體積和中等體積腦梗死組無顯著差異(P>0.05)。靜脈給予參芎葡萄糖注射液+常規(guī)治療7 d后，治療組各亞組血清IL-33與1 d組比較，大體積腦梗死組IL-33水平無顯著變化(P>0.05)；小體積和中等體積腦梗死組的IL-33均顯著增高(P<0.05)。

2.2 各組治療前后Da-jvGlu變化比較(見表2) 發(fā)病1 d治療組各亞組Da-jvGlu與對照組相比，大體積腦梗死組Da-jvGlu顯著增高(P<0.05)；小體積和中等體積腦梗死組無顯著差異(P>0.05)。靜脈給予參芎葡萄糖注射液+常規(guī)治療7 d后，治療組各亞組Da-jvGlu與1 d組相比無顯著差異 (P>0.05)。

表1 ACI患者各組治療前后血清IL-33變化與正常對照組及組間比較

表2 ACI患者各組治療前后動靜脈血糖差變化與正常對照組及組間比較

3 討 論

參芎葡萄糖注射液是目前臨床上治療ACI應用較為廣泛的中草藥之一，它由鹽酸川芎嗪和丹參水溶性提取物構(gòu)成，且每100 ml含葡萄糖5.0 g。前者是在中藥川芎的根莖中提取出的活性生物堿單體，能減少腦缺血時氧自由基生成，可保護腦組織免受內(nèi)皮損傷和缺血再灌注損傷，具有抗氧化、抗炎及抗神經(jīng)元凋亡作用，并可起到促進腦復蘇的功能。同時它還能有效抑制血小板聚集、阻滯鈣離子通道、擴張血管，起到一定的腦血流調(diào)節(jié)作用，改善患者腦灌注量。丹參水溶性提取物具有多種組分，丹參素是其中最主要的藥效成分，它通過降低腦的整體含水量和腦脊液體積來降低顱內(nèi)壓，抑制血栓形成，減輕腦水腫，降低血液的凝固性而起到活血化淤的作用[3]。

IL-33是在2005年發(fā)現(xiàn)的白介素家族成員。而其受體為1989年發(fā)現(xiàn)ST2[3]。IL-33具有雙重功能，一種是結(jié)合染色體的轉(zhuǎn)錄因子，另一種是傳統(tǒng)的細胞因子，被認為是危險信號的“警報”[4,5]。IL-33/ST2信號通路廣泛存在于多種組織和細胞中，在免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應中發(fā)揮重要作用，參與了多種人類疾病的發(fā)病機制[6]。有大量證據(jù)支持炎癥參與了ACI致病過程。當ACI發(fā)生時，外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)會發(fā)生炎癥級聯(lián)反應，使血腦屏障受損，從而使激活的外周免疫細胞穿透并聚集在缺血腦組織內(nèi)，進一步加重神經(jīng)功能損傷[7]。同時，腦內(nèi)外的炎癥反應通過產(chǎn)生另一部分炎癥介質(zhì)來下調(diào)促炎因子的“壞”作用，如細胞因子，它能促進清除ACI后的壞死碎片，減輕缺血組織損傷[8]。因此，ACI后的炎癥反應具有雙重效應。炎癥可能會加重卒中后的腦細胞損傷，但也可能有助于修復過程[9]。炎癥細胞因子和抗炎細胞因子是具有相反作用的兩大類細胞因子，它們貫穿于ACI的發(fā)生發(fā)展過程。現(xiàn)在越來越多的證據(jù)顯示，減少促炎細胞因子和增加抗炎細胞因子與較低的NIHSS評分和較小的梗死面積相關(guān)[9]，提示兩種細胞因子之間的平衡決定了ACI的易感性和預后，抗炎因子的表達可減輕缺血組織損傷。所以，這兩類細胞因子的生物標志物可以作為ACI的早期診斷以及預后指標。

本研究中，我們通過比較ACI患者應用參芎葡萄糖注射液治療前后炎癥因子IL-33的變化，發(fā)現(xiàn)小體積和中等體積腦梗死組與正常對照組相比，無顯著差異，我們考慮可能是這部分患者炎癥反應均較輕的原因，但是IL-33在急性期大體積腦梗死組中卻顯著增高，這可能提示IL-33水平能夠反映ACI的嚴重程度，因此我們推測IL-33可能主要參與了促炎癥反應過程。國外學者曾報道了IL-33/ST2信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)與蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥有關(guān)[10]，同時它也是許多炎癥反應疾病的靶點[11]。IL-33/ST2信號肽激活可起到意想不到的促炎癥反應。所以如果我們能找到一種對抗IL-33促炎作用的藥物，就可以最大限度地減少梗死面積，增加缺血性卒中的治療窗口。在所有患者都經(jīng)過了為期1 w的藥物治療后，我們發(fā)現(xiàn)大體積腦梗死患者IL-33無繼續(xù)增高，而其他兩個治療組的IL-33水平確有明顯增高，這提示經(jīng)過參芎葡萄注射液治療后，IL-33的促炎效應逐漸減弱，對神經(jīng)組織保護效應逐漸增強，說明該藥可通過減輕炎癥反應及興奮性氨基酸對腦細胞的毒性而發(fā)揮修復腦功能的作用。

多年以來有關(guān)急性期缺血性腦損傷與葡萄糖代謝之間的利弊關(guān)系仍沒有統(tǒng)一定論。腦組織的供能物質(zhì)主要是葡萄糖，它是維持細胞活動、神經(jīng)遞質(zhì)合成和神經(jīng)突觸必不可少的能量來源，并且?guī)缀跞垦恨D(zhuǎn)運至腦中[12]。腦內(nèi)存在葡萄糖敏感神經(jīng)元，最早是在20世紀60年代被描述的，包括“葡萄糖興奮”和“葡萄糖抑制”兩類神經(jīng)元[13]，主要位于鄰近腦室的區(qū)域，如下丘腦和腦干，因這些區(qū)域是神經(jīng)元的細胞核所在的位置，所以這些神經(jīng)元的興奮活動對葡萄糖水平的變化很敏感，并且在能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要的中樞控制作用[14]所以腦缺血的發(fā)生會導致局部腦組織氧氣供應不足和糖代謝發(fā)生異常，從而造成神經(jīng)功能缺損[15]。在對新生兒缺血缺氧腦病的研究中，增加葡萄糖的供給可以降低腦損傷的程度進一步支持了該觀點[2]。本研究中的治療藥物每100 ml含葡萄糖5.0 g，通過治療前后比較再次證實在急性期治療前后患者動靜脈葡萄糖差值變化無統(tǒng)計學差異，表明急性期給予少量含糖溶液并未影響葡萄糖代謝，間接反映葡萄糖代謝相對穩(wěn)定，進一步更深入的研究應動態(tài)觀察患者血乳酸、腦氧代謝等指標變化以了解腦能量代謝情況。綜上所述，急性期腦梗死患者應用參芎葡萄糖注射液治療后可調(diào)整血清IL-33水平抑制促炎作用，并促進腦細胞損傷的修復和再生；同時并未干擾治療前后體內(nèi)葡萄糖代謝水平。