急性腦梗死患者血清S100β及NSE水平與血管性癡呆的相關性研究

張誓偉，趙杰菲，賀顯君，喬 瑩，睢志向，宋 彥

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是一種發病率較高的癡呆類疾病，其臨床表現包括認知能力下降和記憶力減退等[1]，嚴重影響著人們的生活與健康[2]。VD是腦梗死發作時的腦組織缺血缺氧性壞死導致的認知功能損傷，因此，在腦梗死急性期尋找具有預測價值的標志物對VD的早期防治具有重要意義。星形膠質源性蛋白(S100 calcium binding protein β，S100β)是一種中樞神經系統特異性蛋白，而神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是評估神經損傷的重要標志物，兩者均在腦血管疾病中發揮著重要作用[3,4]。有研究指出，血清S100β和NSE在腦梗死患者中異常高表達，可作為監控腦梗死患者病情的重要指標[5]，還可有效反映患者認知功能障礙程度[6]，但兩者與腦梗死后VD的關系未見報道。本研究擬通過檢測腦梗死患者血清S100β和NSE水平，探討兩者與腦梗死后VD的關系以及其對腦梗死后VD的發生是否有預測價值，以期為VD的防治提供新線索。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集2019年5月-2020年5月于南陽市第二人民醫院治療的132例急性腦梗死患者。納入標準：(1)符合《2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南》的診斷標準[7]，有CT/MRI證實的新發腦梗死；(2)從發病至入院時間不超過72 h；(3)患者或家屬對參與本研究知情同意。排除標準：(1)就診前1個月內有抗感染、激素、免疫和放化療等治療者；(2)有系統性紅斑狼瘡、癌癥和艾滋病等全身性疾病患者；(3)有嚴重的感覺和意識障礙(失明、耳聾等)影響量表評測者；(4)發病前即罹患精神疾病、認知損傷者；(5)僅小腦、腦干梗死者；(6)預計生存期小于等于3個月者。 同時期收集于我院進行體檢的60例健康體檢者作為健康對照組。納入標準：(1)無急性腦梗死或疑似病史；(2)無認知損傷者。排除標準：(1)有精神障礙、腦血管病及其他中樞神經系統疾病者；(2)近期有認知功能減退者。該研究的開展獲得本院倫理委員會的批準，并且所有參與者知情并簽署了知情同意書。

1.2 VD篩選及診斷標準 采用簡易智力狀態檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)從定向力、計算力、記憶力、回憶能力、閱讀能力和書寫能力等方面對腦梗死發作3個月后的患者進行認知能力評估(總分30分)，其中VD診斷標準：(1)中學或以上(受教育年限年>6)者：0～24分；(2)小學文化(受教育年限年≤6)者：0～20分；(3)文盲(未受教育)者：0～17分。同時參考美國第Ⅳ版精神病學會精神障礙診斷和統計手冊(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ)中關于VD的診斷標準。

1.3 血清中S100β、NSE水平檢測 所有參與者在入院時抽取5 ml空腹靜脈血于含促凝劑和分離膠的無菌采集管中，以3000 r/min離心10 min收集上層血清，測定血清生化指標，并參照上海鈺博生物科技有限公司的酶聯免疫吸附測定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)試劑盒說明書檢測血清中S100β、NSE水平。

2 結 果

2.1 各組一般及臨床資料比較及腦梗死后VD的風險因素分析 根據腦梗死發生后3個月的MMSE評分及診斷結果將其腦梗死組分為非VD組(103例)和VD組(29例)，比較3組一般及臨床資料，結果顯示3組在糖尿病、高血壓比例及S100β、NSE水平及MMSE評分上有統計學差異(P<0.05)，其中非VD組S100β、NSE水平及VD組糖尿病、高血壓比例及S100β、NSE水平均顯著高于健康對照組，VD組糖尿病、高血壓比例和S100β、NSE水平明顯高于非VD組(P<0.05)(見表1)。將腦梗死后是否出現VD作為因變量行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，糖尿病、高血壓和血清中S100β、NSE水平均與腦梗死后VD的發生有一定相關性(P<0.05)，進一步行多因素Logistic回歸分析顯示，糖尿病、高血壓和血清中高S100β、NSE水平是腦梗死后VD的獨立危險因素(見表2、表3)。

表1 3組一般及臨床資料比較例(%)]

2.2 血清S100β、NSE對腦梗死后VD的預測價值 分別以腦梗死患者急性期血清中S100β、NSE水平為自變量、是否出現VD為因變量繪制受試者工作曲線(Receiver operating characteristic curve,ROC)曲線，結果顯示S100β的ROC曲線下面積為0.681(95%CI0.594～0.759，P=0.007)，以尤登指數獲得的最佳截斷值為357.41 pg/ml；NSE的ROC曲線下面積為0.778(95%CI0.698～0.846，P<0.001)，以尤登指數獲得的最佳截斷值為9.36 ng/ml(見圖1)。S100β、NSE以最佳截斷值預測腦梗死VD的性能顯示，聯合S100β與NSE的診斷靈敏度、特異度和總體準確率高于單一S100β或NSE指標(見表4)。

表2 腦梗死后VD的單因素分析結果

表3 腦梗死后VD的多因素分析結果

表4 聯合血清S100β與NSE對腦梗死后VD的預測價值評估

圖1 血清S100β、NSE水平與腦梗死后VD之間關系的ROC曲線

3 討 論

腦梗死是一種常見的腦血管疾病，約有15%患者可并發VD[2]。在腦梗死后，由于腦組織缺血缺氧性壞死，可引起腦組織內炎癥因子聚集，導致腦認知功能區域神經損傷和壞死，進而誘導VD的發生[8,9]。目前，關于腦梗死后VD的診斷主要包括神經心理學和神經影像學，而缺乏相關有效的血液生化指標的檢測手段。因此，尋找腦梗死后VD血清標志物一直是近年來研究的熱點。S100β是一種主要由星型膠質細胞產生的酸性鈣離子結合蛋白，在維持神經細胞內外鈣離子穩定過程中起著重要作用；NSE是存在于神經元內的一種酸性蛋白酶，參與調控神經元糖酵解過程。當中樞神經系統損傷時，S100β和NSE可從損傷部位進入腦脊液，經血腦屏障進入血液，血液中高濃度的S100β和NSE可反映神經毒性和腦損傷程度[10,11]。另外，S100β還參與炎癥反應的調節，其可激活小膠質細胞和星形細胞促進炎癥因子產生，而促炎因子IL-1可促進星形細胞活化與增殖而進一步產生S100β，形成正反饋調節，導致神經壞死和功能紊亂[12]。S100β和NSE與腦血管疾病的發生發展密切相關，常被作為血清檢測指標[13,14]。另外，S100β和NSE還是與記憶、學習等認知功能密切相關的蛋白，參與老年性癡呆主要毒性物質β-淀粉樣肽的形成，與多種認知障礙相關疾病的發生密切相關[15,16]。腦小血管病非癡呆型血管性認知障礙患者血清S100β水平明顯升高，且血清S100β水平升高是其發生的獨立危險因素[17]；腦卒中患者血清中高水平的S100β和NSE與認知障礙損傷程度呈正相關[18]。有研究發現，S100β和NSE在腦梗死患者血清中的水平升高，其水平可反映患者的腦損傷程度，而監測外周血S100β及NSE水平對早期判斷進展性腦梗死的發生具有積極作用[19]；S100β和NSE在VD患者血清中水平也異常升高，可反映患者腦組織缺血缺氧損害程度，有利于判斷病情及預后[20]。然而，兩者與腦梗死后VD關系研究未見報道。本研究發現，腦梗死患者糖尿病、高血壓發病率和TG、TC水平較健康對照均明顯升高，該結果與朱志剛等[21]研究結果相吻合；同時，腦梗死患者血清中S100β和NSE水平明顯高于健康對照組，該結果與農媛等[19]研究結果一致。本研究還發現，腦梗死后VD患者血清中NSE水平明顯高于腦梗死后非VD患者，這與李元英等[2]研究結果一致；此外，本研究還發現腦梗死后VD患者血清中S100β水平明顯高于腦梗死后非VD患者；采用Logistic回歸分析發現，除了糖尿病和高血壓外，高水平的S100β和NSE也是腦梗死后VD的獨立危險因素。另外，采用ROC曲線進一步檢測血清S100β、血清NSE單獨和聯合對腦梗死后VD的預測價值，結果發現，血清S100β預測腦梗死后VD的靈敏度為75.86%，特異度為60.19%，診斷準確率為63.64%；血清NSE預測的靈敏度為68.97%，特異度為79.61%，診斷準確率為77.27%；兩者聯合預測的靈敏度72.41%，特異度90.29%，診斷準確度86.36%。血清NSE預測的特異度和準確率高于血清S100β，而兩者聯合后更高，更使用于預測腦梗死后VD。結果提示，血清S100β和NSE是腦梗死后VD的潛在預測指標。

綜述所述，血清中高水平S100β和NSE是腦梗死后VD的獨立危險因素，聯合檢測血清S100β和NSE有助于預測腦梗死后VD發生，對臨床更好的預防和合理治療具有積極作用，可作為血清標志物在臨床上適當推廣。