血清25-羥基維生素D、胱抑素C與腦白質疏松嚴重程度的相關性研究

李 博，張 琰，雷 娜, 文微微

腦白質疏松(Leukoaraiosis，LA)即皮質下或腦室周圍的腦白質出現斑片狀、斑點狀改變，主要病變表現為神經系統發生脫髓鞘改變。LA是導致老年人自理能力降低的重要因素，且與卒中發病密切相關[1]。有學者發現，LA可致患者出現抑郁、焦慮等情緒[2]。該病發病機制復雜，臨床認為可能與炎癥、飲酒、動脈粥樣硬化等存在關聯[3]。近年來，研究提示，腎功能受損可能與LA病變有關[4]。胱抑素C(Cys-C)在評估腎功能中應用廣泛，它被證實是腦血管病發生的危險因素，其異常變化可能促進、加重腦血管病變[5]。此外，維生素D可保護血管內皮細胞，對血管平滑肌增殖存在抑制作用。25-羥基維生素D[25(OH)D]可反映機體維生素D水平的變化，在炎癥介導影響下，可致維生素D含量下降，削弱其對內皮細胞的保護作用，引起LA病變[6]。LA病變嚴重度對其預后影響非常大，本研究主要觀察血清25(OH)D與Cys-C是否與LA病變程度存在關聯，為該病治療提供依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入我院2018年2月-2020年2月收治的LA患者130例，根據患者的LA嚴重度，分成輕度組(n=43)、中度組(n=45)以及重度組(n=42)。納入同期于我院體檢的健康體檢者40例作為對照組。LA嚴重度評價[7]：參考Fazekas標準進行評估，腦白質表現為局灶性受損為輕度，計1分；早期融合性病灶為中度，計2分；彌漫性融合性病灶為重度，計3分。研究方案獲倫理委員會批準，4組基線資料比較無差異(P>0.05)(見表1)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)LA患者：①行頭部MRI、CT檢查，提示存在LA病變；②皮質下或腦室周圍的腦白質出現斑片狀、斑點狀改變，病灶直徑≥5 mm；③意識清醒，具備一定認知功能；④簽署知情同意書。(2)對照組：①性別、年齡等基線資料與LA患者匹配；②經體檢提示身體健康狀況良好；③簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 (1)患佝僂病、甲狀腺異常等代謝性疾病；(2)患重癥肌無力、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病；(3)近期有鈣劑、維生素制劑應用史；(4)患腦梗死等其他神經系統病；(5)重度感染；(6)患惡性腫瘤；(7)心、肺等臟器嚴重受損；(8)既往有精神病史。

1.3 方法 所有納入者在就診或體檢當日，采集3 ml空腹靜脈血，在受檢者空腹狀態操作，行離心處理，時間為15 min，轉速為3500 r/min，分離血清，存放于低溫冰箱等待測定，離心半徑=10 cm。經酶聯免疫吸附法測定血清25(OH)D水平，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司。經免疫比濁法檢測血清Cys-C水平，試劑盒由賽默飛世爾公司提供。比較4組受檢者的血清25(OH)D、Cys-C水平，分析二者間的相關性。經蒙特利爾認知評價量表(MoCA)評價LA患者的認知功能，分析血清25(OH)D、Cys-C與MoCA評分的相關性以及血清25(OH)D、Cys-C與LA嚴重程度的相關性。MoCA量表評分[8]：包括延遲回憶、語言、視空間與執行力、定向力、抽象思維、注意力、命名7個項目，共計30分。若總分<26分，則提示存在認知障礙；≥26分提示無認知障礙。如果受檢者受教育時間不超過12 y，則總分需加1分，校正偏倚。

2 結 果

2.1 4組血清25(OH)D、Cys-C水平比較 輕度、中度、重度組的血清25(OH)D均低于對照組，且重度組低于中度、輕度組;中度組低于輕度組(P<0.05)。輕度、中度、重度組的血清Cys-C均高于對照組，且重度組高于中度、輕度組;中度組高于輕度組(P<0.05)(見表2)。

2.2 LA患者血清25(OH)D與Cys-C的相關性 在130例LA患者中，平均血清25(OH)D為(50.93±19.76)nmol/L，平均血清Cys-C為(1.58±0.56)mg/L。經Pearson線性相關分析提示，血清25(OH)D與Cys-C呈負相關(r=-0.767，P<0.05)。

2.3 血清25(OH)D、Cys-C與MoCA評分的相關性 在130例患者中，平均MoCA評分為(26.92±4.34)分。經Pearson線性相關分析提示，血清25(OH)D與MoCA評分呈正相關(r=0.588，P<0.05)，血清Cys-C與MoCA評分呈負相關(r=-0.694，P<0.05)。

2.4 血清25(OH)D、Cys-C對LA加重的評估價值 將中、重度患者視為LA加重，平均血清25(OH)D、Cys-C分別為(45.32±3.04)nmol/L、(1.55±0.14)mg/L。血清25(OH)D、Cys-C評估LA加重的AUC分別為0.760(標準誤=0.043，P<0.001，95%CI0.674～0.845，最佳界值=47.500 nmol/L，敏感度=75.50%，特異性=76.50%)、0.749(標準誤=0.749，P<0.001，95%CI0.659～0.839，最佳界值=1.408 mg/L，敏感度=75.50%，特異性=72.00%)。ROC曲線(見圖1、圖2)。

2.5 LA加重的危險因素分析 以表3中各變量為自變量X，以LA是否加重作為因變量Y，經Logistic回歸模型行量化賦值，其中兩項血清指標以上述得出的最佳界值為界進行賦值。結果顯示，血清Cys-C增高、血清25(OH)D減低是LA加重的危險因素(P<0.05)(見表3)。

2.6 血清25(OH)D、Cys-C與LA程度的相關性 利用Fazekas評分標準反映LA程度，與血清25(OH)D、Cys-C進行相關性分析。經Pearson線性相關分析提示，血清25(OH)D與LA病變程度呈負相關(r=-0.666，P<0.05)，血清Cys-C與LA病變程度呈正相關(r=0.840，P<0.05)。

表1 4組基線資料比較

表2 4組血清25(OH)D、Cys-C水平比較

表3 LA加重的危險因素分析

圖1 血清25(OH)D評估LA加重的ROC曲線

圖2 血清Cys-C評估LA加重的ROC曲線

3 討 論

LA發病隱匿，其被認為與步態、認知障礙、卒中等存在關聯，可導致癡呆發生風險增高，在腦白質缺血非常嚴重的情況下，可能引起抑郁、尿便障礙等表現，對其生活質量影響較大[9]。由于該病早期缺乏典型癥狀，為了盡早確診，臨床需尋求敏感性、特異性高的指標對其進行評估，了解LA發病與進展情況，為臨床治療提供依據。維生素D對鈣磷代謝有調節作用，可對骨質代謝進行調節，此外，其還對內皮細胞生成存在抑制作用，能導致腎素-血管緊張素降低，從而對血管病變狀態產生影響[10]。Cys-C在正常生理狀態下非常穩定，炎癥也不易對其產生影響。目前，有研究發現，Cys-C與動脈粥樣硬化存在關聯，且參與了腦血管病變[11]。

本次結果顯示，與健康者相比，LA患者的血清Cys-C均增高，而血清25(OH)D均下降，且隨著患者LA程度越重，血清Cys-C水平越高，25(OH)D水平越低。25(OH)D能促進內皮細胞功能改善，其能反映維生素D含量的變化，當機體內維生素D水平低下時，可增加內皮細胞功能受損風險，為腦小血管病的發生提供條件，導致LA發病風險增加[12]。Cys-C被證實可導致血管壁受損，一旦其表達失衡，則會誘發或加重動脈粥樣硬化，從而促進LA發生[13]。LA患者血腦屏障受損，導致腦脊液內Cys-C釋放入血，上調血清Cys-C水平。而血清Cys-C越高，越可能將凝血級聯反應激活，致小血管受損，增加血腦屏障損害程度，形成惡性循環，最終致LA進展加速。因此，血清Cys-C增高與25(OH)D的缺失能增加LA發生與進展風險。

本研究顯示，血清25(OH)D與Cys-C為負相關，表明隨著25(OH)D含量越低，Cys-C含量越高。血清25(OH)D對炎癥通路有阻斷作用，且能對淋巴細胞增殖進行有效抑制，促使炎癥因子生成減少，降低腦損傷程度[14]。當25(OH)D含量下降后，促炎因子含量上調，導致血管內皮受損，血腦屏障完整性則被破壞。而Cys-C在血清中的表達上調，也會導致血腦屏障受損，或加重局部組織受損程度[15]。基于上述機制，可推測在血清25(OH)D降低與Cys-C增高的共同作用下，導致患者血腦屏障進一步受到破壞，使血漿內大分子物質到達腦組織，誘發腦血管病變，致LA進展風險增加。

認知功能損害在LA患者中常見，其機制在于LA可將與認知功能相關的神經纖維聯絡途徑阻斷[16]。本研究利用MoCA評分對患者認知功能進行評價，該量表可靠性高，結果顯示血清25(OH)D與其呈正相關，血清Cys-C與之呈負相關，即血清25(OH)D越高，認知功能越好，而血清Cys-C越高，患者認知功能越差。Cys-C增高可促進淀粉樣斑塊形成，為神經細胞變性、凋亡提供條件，這提示其表達含量的變化與認知障礙密切相關[17]。25(OH)D嚴重缺乏時，可增加腦血管病風險，對認知功能也有一定影響[18]。二者共同作用，在異常表達下能促進認知功能損害。

本結果顯示，血清25(OH)D、Cys-C對LA加重具有良好的評估作用，AUC均超過0.70，且二者為LA加重的危險因素，進一步證實二者與LA病變程度存在關聯。25(OH)D與Cys-C對內皮細胞的影響機制完全不同，前者可保護內皮細胞，而后者可導致內皮細胞受損。25(OH)D的低表達與Cys-C高表達能共同致內皮細胞損害，削弱大腦調節功能，破壞血腦屏障，導致LA進展。本研究最終證實，血清25(OH)D、Cys-C與LA程度有相關性，隨著25(OH)D表達越低，Cys-C表達越高，LA病變程度越重。這主要的機制在于，Cys-C能引起炎癥反應，且可促進血管變性，導致微小栓子生成，增加毒素釋放量，致血腦屏障損害，反復循環導致LA進展[19]。而25(OH)D減低可削弱其對內皮細胞的保護功能，促進血腦屏障受損，也為了LA進展提供了條件[20]。二者相互影響，在共同作用下加重LA病變嚴重度。因此，臨床可考慮針對這類患者補充維生素D，并給予藥物治療抑制Cys-C水平，改善病情。

綜上，血清25(OH)D、Cys-C水平與LA進展密切相關，其中25(OH)D減低、Cys-C增高會促進LA加重，在這種情況下，二者相互作用，通過影響血腦屏障功能，致LA病變進一步進展。