腦小血管病總體負擔與房顫相關性卒中患者認知障礙的關系

孟心怡，呂敬雷，周 杰，吳 昊，趙仁亮

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指由于各種病因影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像綜合征，影像學上表現主要為新發小的皮質下梗死(recent small subcortical infarcts,RSSI)、腔隙、腦白質高信號(white matter hypertensity,WMH)、血管周圍間隙擴大(enlarged perivascular spaces,EPVS)、微出血(cerebral microbleeds,CMBs)以及腦萎縮等[1]。CSVD是一種與年齡密切相關的疾病，是老年人認知能力下降和功能喪失的主要原因之一[2]。近年來，CSVD和心源性栓塞的發病率均不斷增高，心源性栓塞患者腦灌注不足及炎性因子水平升高等因素也可促進CSVD的發生和發展[3,4]。既往研究發現，EPVS、WMH及CMBs等與認知障礙的發生密切相關[2]，然而，研究影像學標記物的聯合效應對認知功能的影響的研究鮮見報道。Staals等[5]提出了總CSVD評分，通過對頭部MRI的4種CSVD特征來評估總體負擔的嚴重程度。本研究旨在探討CSVD的總體負擔與房顫相關性卒中患者認知功能障礙的關系，為早期發現和預防認知障礙提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入標準：(1)年齡位于40～80歲之間;(2)發病7 d以內的急性腦梗死患者，根據TOAST病因分型為心源性栓塞型，與房顫病因相關;(3)房顫根據美國心臟協會指南標準定義，并經胸超聲心動圖或經食道超聲心動圖、動態心電圖監測為房顫[6];(4)CSVD診斷標準參考中國腦小血管病診治共識[7]。排除標準：(1)排除大動脈粥樣硬化型腦梗死；小動脈閉塞型腦梗死；其他不明原因型腦梗死;(2)既往有明確腦出血或蛛網膜下腔出血史;(3)精神異常、焦慮或抑郁狀態;(4)非血管性癡呆或伴有其他原因所致認知異常的疾病;(5)不能配合認知功能檢查，視力或聽力較差者;(6)存在MRI禁忌證，不能行頭部MRI檢查者;(7)一般情況較差，合并嚴重的臟器功能障礙者。

1.2 資料收集及神經心理學檢查

1.2.1 一般臨床資料收集 收集患者的血管危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史)及人口統計學資料(年齡、性別、受教育年限等)，常規實驗室檢查包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白 膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖。符合條件的患者入院后同時進行NIHSS評分及CHA2DS2-VASc評分。

1.2.2 神經心理學評估 總體認知功能評價使用MoCA量表[8]，其中包括視空間與執行能力(5分)、命名(3分)、注意力(3分)、計算(3分)、語言(3分)、抽象(2分)、定向力(6分)、延遲回憶(5分)8個認知領域，≥26分為正常，受教育年限≤12 y，加1分，共計30分。應用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)排除假性認知功能損害。

1.3 影像學檢查方法和CSVD總體負擔評分 使用美國GE公司SignaHD 3.0T強超導磁共振掃描儀進行頭部MRI檢查，包括T1加權成像(T1WI)、T2加權成像(T2WI)、液體衰減翻轉恢復序列(FLAIR)、DWI以及磁敏感加權成像(SWI)，并由2名影像科醫生和2名神經內科醫生閱片記錄腦梗死部位以及進行磁共振CSVD總體負擔評分，包括腔隙、WMH、CMBs和EPVS。具體評分細則如下[5]：(1)WML：早期融合的深部 WMH(Fazekas評分為2～3)或不規則的已延伸到深部白質的腦室旁WMH(Fazekas評分為3)，評為1分[9]；(2)腔隙數目≥1個，評為1 分；(3)深部和幕下CMBs≥1個，評為1分；(4)中度到廣泛(>10個)的EPVS，評為1分。CSVD總體負擔總分為0～4分，評分越高提示CSVD損害越重。

2 研究結果

2.1 研究對象的基線特征 研究期間共收集入組患者168例，其中男性121例，女性47例；年齡在48～80歲之間，平均(68.97±7.93)歲。CSVD總體負擔評定結果顯示：12例(7.14%)患者為0分；45例(26.78%)為1分；62例(36.9%)為2分；46例(27.38%)為3分；3例(1.78%)為4分，因4分組例數較少，本研究將3分組和4分組合并進行統計分析。其中，認知功能正常62例(36.90%)，有認知功能損害106例(63.10%)。

2.2 不同CSVD的總體負擔評分組之間的臨床資料比較 將168例入組患者按MRI上CSVD的總體負擔程度分為4組并進行了比較。結果顯示：4組在年齡、高血壓史、吸煙史、MOCA評分、CHA2DS2-VASc評分比較上有差異，差異有統計學意義(P<0.05)。性別、糖尿病史、高脂血癥、飲酒史及血液檢查結果的之間的比較無統計學意義(P>0.05)。MOCA評分中位數水平隨CSVD總體負擔呈下降趨勢，說明隨著CSVD總體負擔評分越高，認知損害程度越重(見表1)。通過Spearman相關性分析對認知功能評估進行比較，CSVD總體負擔評分和MOCA評分之間的相關系數值r為-0.336，說明CSVD總體負擔評分和MOCA評分之間呈顯著的負相關，表明CSVD總負擔評分越高，MoCA評分越低，表示認知功能損害越重。

2.3 不同認知功能組臨床資料的比較 168例患者中認知功能正常為62例(36.90%)，有認知功能損害為106例(63.10%)。兩組在年齡、飲酒史、吸煙史、CHA2DS2-VASc評分，CSVD總體負擔評分、額葉及丘腦部位梗死比較上有差異，差異有統計學意義(P<0.05)；在性別、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、NIHSS評分及血液檢查結果和其余部位梗死的比較上無統計學意義(P>0.05)(見表2)；具體分析可知：有認知障礙組的年齡平均值(72.69)明顯高于無認知障礙組(62.63)。有認知障礙組飲酒史、吸煙史的比例(68.87%、69.81%)明顯高于無認知障礙組(50.00%、48.31%)。額葉(P=0.000)及丘腦(P=0.026)部位發生梗死在兩組之間的差異有統計學意義，說明年齡、吸煙史、飲酒史、CHA2DS2-VASc評分和CSVD總體負擔可能是房顫相關性卒中患者認知功能障礙的重要危險因素，額葉及丘腦部位梗死的患者發生認知障礙的概率更高。將P<0.05作為自變量，有無認知障礙為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、CHA2DS2-VASc評分、額葉梗死是房顫相關性卒中患者發生認知障礙的獨立危險因素(見表3)。

2.4 不同CSVD總體負擔評分與認知功能子項比較 對168例患者進行不同的CSVD總負擔評分與認知功能子項的比較發現：不同CSVD評分樣本對于視空間和執行能力、語言及延遲回憶共3項有統計學意義(P<0.05)，對于命名、注意力、計算力、抽象、定向力共5項無統計學意義(P>0.05)(見表4)。說明不同CSVD總體負擔評分的房顫相關性卒中患者的認知域損害主要為視空間與執行能力、語言及延遲回憶能力，隨著CSVD負擔評分值越高，視空間與執行能力、語言及延遲回憶等認知功能障礙越重。

表1 不同CSVD的總體負擔評分組之間的臨床資料比較

表2 不同認知功能組臨床資料的比較

表3 認知功能障礙的多因素Logistic分析

表4 不同CSVD總體負擔評分與認知功能子項比較

3 討 論

CSVD是導致認知障礙的常見臨床、影像綜合征，CSVD引起的認知功能障礙可占血管性癡呆的36%～67%[10]，其影像學特征作為標志物，在認知障礙的早期預測和診斷中尤為重要。心源性栓塞型腦梗死是急性缺血性腦卒中的重要類型之一，房顫是心源性栓塞最常見的病因。房顫可能通過大腦低灌注、炎癥、氧化應激、無癥狀性腦梗死(silent brain infarction,SBI)、腦白質損害、CMBs、EPVS等機制導致認知功能障礙[11]。而在不伴有腦梗死的人群中，房顫也是發生認知功能下降的獨立危險因素[12]。深入探討CSVD與房顫相關性卒中患者發生認知障礙的關系，對早期診斷及治療認知障礙具有重要意義。

CSVD的發生與多種因素有關。例如，高齡、高血壓、糖尿病、吸煙等[13]，而這些因素同樣可導致腦卒中的發生[14]。在一項與房顫相關的卒中研究中發現，與無CMBs的患者相比，有CMBs的患者年齡更大、心力衰竭、高血壓和出血性卒中的發生率也更高[15]。Verhaaren[16]等研究發現高血壓與腔隙性梗死、WMH、CMBS的發生與進展密切相關，有高血壓病史的患者CSVD評分也較高[17]。本研究結果顯示，年齡、高血壓史和吸煙史可能是房顫相關性卒中患者CSVD總體負擔的重要危險因素，與既往研究結果相符，但本研究結果未顯示性別、糖尿病、高脂血癥差異對CSVD總體負擔的統計學意義，可能與本研究樣本量較小，所選人群局限有關，尚有待前瞻性大樣本的研究資料證實。

腦卒中患者發生認知障礙的原因與不同程度的CSVD損害密切相關。例如，WMH與認知、精神障礙及預后密切相關，可引起焦慮、抑郁，嚴重的患者可出現步態不穩、大小便障礙等[18]。CMBs不僅可以增加腦出血風險，還可引起認知功能下降，多個微出血灶與視覺障礙、執行和語言流利度有關[19]，微出血灶的數量越多，認知障礙越嚴重[20]。Jie等[21]研究發現，深部及腦葉區域的CMBs與認知功能下降相關，混合區域的CMBs與記憶和加工速度下降呈強相關性。EPVS與年齡、高血壓和WMH、腦淀粉樣血管病有關[22]， EPVS的數量增多可導致認知障礙，特別是非文字推理和視覺空間能力[20]。另有研究發現，SBI與房顫產生的微栓子有關，房顫患者發生SBI的概率是非房顫患者的3倍，多見于皮質下及腦深部區域，更易造成額葉功能受損[11]，損害語言、情感及執行能力[5,23,24]。本研究結果顯示，CSVD總體負擔評分越高，MoCA總分越低，不同CSVD評分對于視空間和執行能力、語言及延遲回憶方面呈現出顯著差異性，提示CSVD的總負擔評分與房顫相關性卒中人群認知障礙的發生具有一定的相關性，評分越高，視空間與執行能力、語言及延遲回憶方面損害越重。

不同腦梗死部位發生認知障礙的風險不同。Kandiah等[25]研究顯示，額葉、基底節及丘腦發生腦梗死的患者比其他部位更易出現認知障礙。Leszczynski等[26]認為丘腦是連接與記憶相關的海馬區和與注意力相關的額-頂葉網絡之間的樞紐，在學習記憶、執行功能，注意力方面具有重要意義。本研究結果顯示，額葉及丘腦部位梗死與房顫相關性卒中患者認知障礙的發生相關，原因在于額葉及丘腦中含有大量的神經纖維與神經遞質以調節神經功能，梗死后可造成不同程度的認知功能障礙及其他神經功能缺損[27]。因此，根據腦卒中患者的MRI結果判斷梗死部位，可提前評估認知功能障礙發生的可能性，從而早期識別和管理認知障礙。

CHA2DS2-VASc評分既往主要用于對非瓣膜房顫患者腦卒中的危險分層，評分越高，卒中風險越高。Mayasi等[28]研究發現，CHA2DS2-VASc評分和WMH的Fazekas評分之間存在顯著相關，與評分較低的患者相比，CHA2DS2-VASc評分為8分和9分的受試者更常出現WMH病變；年齡越大，CHA2DS2-VASc評分越高，更常出現CMBs及嚴重的腦白質融合。本研究結果顯示納入的房顫患者CHA2DS2-VASc評分與CSVD評分及認知障礙有關，CHA2DS2-VASc評分水平隨CSVD總體負荷呈上升趨勢，有認知障礙組的CHA2DS2-VASc評分水平高于無認知障礙組，考慮原因為CHA2DS2-VASc評分中的危險因素與發生CSVD及認知障礙的血管危險因素相似，與既往的研究結果相符[28]。

綜上所述，本研究是國內首次探討了CSVD 總體負擔與房顫相關性卒中患者認知障礙的關系，發現CSVD總體負擔評分是腦小血管病影像學評估手段，CSVD總體負擔與房顫相關性卒中患者認知障礙有關。提示我們對于臨床上合并有CSVD的房顫相關性卒中患者，應注意評估其認知功能，以便制定綜合的防治措施，改善患者臨床預后。