Nrf2/HO1信號通路與神經退行性疾病

陳茜琳 曾常茜

摘?要：核因子E2相關因子2（Nrf2）是機體調節氧化應激的重要信號通路，可通過促進下游血紅素加氧酶1（HO1）發揮抗氧化作用。Nrf2/HO1通路在阿爾茲海默病、帕金森病、癲癇、腦缺血和腦損傷等神經退行性疾病中發揮重要作用，其機制與減少神經元凋亡、降低炎性因子水平和減輕氧化應激損傷相關。激活Nrf2/HO1通路可能成為治療神經退行疾病的有效途徑。

關鍵詞：Nrf2/HO1;阿爾茲海默病;帕金森病;癲癇;腦缺血

Nrf2/HO1?signaling?pathway?and?neurodegenerative?diseases

Chen?Xilin?Zeng?Changqian*

College?of?Medicine，Dalian?University?LiaoningDalian?116622

Abstract：Nuclear?factorE2related?factor?2（Nrf2）is?an?important?signal?pathway?for?the?body?to?regulate?oxidative?stress，which?can?exert?antioxidant?effects?by?promoting?Heme?oxygenase1（HO1）in?the?downstream.Nrf2/HO1?pathway?plays?an?important?role?in?neurodegenerative?diseases?such?as?Alzheimer's?disease，Parkinson's?disease，Epilepsy，Cerebral?ischemia，etc.Its?mechanism?is?related?to?the?reduction?of?neuronal?cell?apoptosis，the?reduction?of?inflammatory?factors?and?the?reduction?of?oxidative?stress?injury.With?the?deepening?of?the?research?on?Nrf2/HO1，activating?Nrf2/HO1?pathway?may?become?an?effective?way?to?treat?neurodegenerative?diseases.

Keywords：Nrf2/HO1;Alzheimer's?disease;Parkinson's?disease;Epilepsy;Cerebral?ischemia

神經退行性疾病是一種慢性進行性發展的神經系統疾病，其發病不可逆，常帶來癱瘓、殘疾等后遺癥，給人類生活造成嚴重影響，臨床只能通過減緩其發展進行治療。近期研究發現，Nrf2/HO1信號通路可減輕氧化應激損傷并降低炎性因子水平，在改善神經退行性疾病認知能力、調節神經元凋亡、縮小梗死面積等方面發揮重要作用[15]。本文主要對Nrf2/HO1在阿爾茲海默病、帕金森病、癲癇、腦缺血等神經退行性疾病中的作用機制進行綜述，旨在為神經退行性疾病的治療提供實驗依據。

1?Nrf2/HO1概述

核因子E2相關因子2（Nuclear?factorE2related?factor?2，Nrf2）是機體調節氧化應激的重要信號通路，其可以通過促進下游血紅素加氧酶1（Heme?Oxygenase1，HO1）發揮抗氧化作用。

Nrf2在生理狀態下與Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白1（Keap1）形成復合物，Keap1對Nrf2有負調控作用，可介導蛋白酶體對Nrf2泛素化的降解，從而使Nrf2維持在一個低活性低表達的生理狀態[6]。當發生氧化應激或其他化學刺激時，Nrf2與Keap1迅速離解進入細胞核，與相關基因啟動子序列相結合，引起下游基因HO1表達，繼而發揮抗氧化應激和抗炎癥等作用。

2?Nrf2/HO1與神經退行性疾病

2.1?Nrf2/HO1與AD

AD發病常常是由神經元死亡引起。Nrf2及HO1蛋白的水平增加可使AD的PC12細胞存活率和增殖率升高，并使Aβ的毒性作用受到拮抗[1]。Nrf2和HO1可抑制促炎細胞因子水平和炎癥標志物的過表達，調節神經元死亡[7]。由此可見，Nrf2及HO1與AD神經元存活有關。

2.2?Nrf2/HO1與PD

Nrf2/HO1信號通路在PD大鼠中明顯減弱。Nrf2和HO1是由抑制Nrf2與Keap1之間的相互作用而激活的[2]。由此推測，Nrf2/HO1通路可提高PD大鼠神經元活力。

膽紅素是血紅素氧化還原代謝的最終產物，具有細胞保護作用，是PD相關的重要代謝產物。在神經元PC12細胞中，Nrf2和HO1激活可恢復細胞膽紅素水平，表現出此通路對PD的保護作用;而抑制Nrf2后HO1上調，膽紅素恢復現象消失[2]，由此推測，Nrf2/HO1可能通過調節膽紅素水平來影響PD。

2.3?Nrf2/HO1與癲癇

癲癇發病常伴有SOD活性下降。Chen?X等[3]發現抑制癲癇大鼠中Nrf2核易位，可以升高HO1蛋白表達水平，顯著降低神經元ROS水平，增強SOD活性。由此可見，Nrf2/HO1通路可通過增強SOD活性來影響癲癇的發展。

2.4?Nrf2/HO1與腦缺血

Nrf2/HO1通路在伴有氧化應激損傷的腦缺血大鼠中明顯減弱。在腦缺血大鼠模型中Nrf2和HO1的表達增加，可有效降低氧化應激損傷發生率，提高神經功能評分，并可抑制神經膠質細胞形成膠質瘢痕，對腦缺血產生有益作用[4]。由此可見，激活Nrf2/HO1通路與減輕腦缺血引起的氧化應激損傷相關。

Nrf2/HO1通路與腦缺血所致的梗死相關。汪鵬[8]建立局灶性腦損傷大鼠模型，發現Nrf2、HO1的蛋白表達水平上調，腦梗死灶體積顯著減小，微血管管腔形成增加，新生血管內皮細胞逐漸增多;而Nrf2蛋白表達受到干擾時，HO1蛋白表達水平降低，腦梗死灶體積增加，神經功能損傷加重。由此可見，Nrf2/HO1表達增加可以減小腦梗死灶，增加血管形成，進而對腦缺血起到積極作用。

2.5?Nrf2/HO1與腦損傷

腦損傷常伴有氧化應激相關因子ROS的產生和SOD活性的降低。TBI大鼠中Nrf2向核的轉運增加和HO1蛋白表達上調，可顯著改善TBI引起的行為缺陷，增加谷胱甘肽過氧化物酶和SOD的活性，并抑制線粒體ROS的產生[9]。趙志紅等[10]還發現，Nrf2、HO1的蛋白水平及HO1基因表達水平提高，可以減少放射性腦損傷斑馬魚中ROS的產生，增加SOD活性。因此，Nrf2/HO1與腦損傷中SOD的活性增加及ROS減少有關。

丙二醛（MDA）的產生增加是腦損傷病理改變原因之一。在放射腦損傷斑馬魚中，激活Nrf2/HO1通路可以減少MDA的產生，減緩放射性腦損傷[10]。Zeng?Q等[5]又發現，激活缺氧缺血性腦損傷大鼠中Nrf2?/HO1信號后，可降低丙二醛和活性氧的生成量，并可降低HI誘導的氧化應激，減少神經元丟失和梗塞體積。由此可見，Nrf2/HO1對腦損傷作用與抑制MDA產生有關。

3?結語

綜上所述，Nrf2/HO1信號通路與阿爾茲海默病、帕金森病、癲癇、腦缺血、腦損傷等神經退行性疾病緊密相關。其機制主要包括減少神經元凋亡、降低炎性因子水平和減輕氧化應激損傷。盡管已有研究表明Nrf2/HO1與神經退行性疾病相關，并且Nrf2/HO1能夠成為治療神經退行性疾病的新途徑，但是Nrf2/HO1的過表達反而有細胞毒性作用，對機體可能造成二次傷害，因此如何平衡二者的作用成為有待深入研究的方向。相信對Nrf2/HO1信號通路認識的更加深入，使神經退行性疾病將會得到更精準而有效的治療。

參考文獻：

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*通訊作者：曾常茜。