青年男性，腹瀉便秘交替、雙下肢無力2年：轉甲狀腺素相關的家族性淀粉樣變性多神經病

王環 洪道俊 朱敏

1 臨床資料

患者男，25歲，因“腹瀉便秘交替、雙下肢無力2年”于2020年9月17日就診于南昌大學第一附屬醫院神經內科。

患者（III4）于2018年9月無明顯誘因出現間斷性大便次數增多，為稀水樣便，無膿血、泡沫以及臭味，通常在服用辛辣、油膩及高蛋白時加重。開始時3～4次/d，之后逐漸發展為7～8次/d，每個月發生數次不等，持續數天到數周不等。另一方面，有時出現排便困難及大便干結，3～4 d排1次大便。曾多次前往消化內科行胃腸鏡檢查未見明顯異常，給予對癥治療后癥狀改善不明顯。幾乎在發生消化道癥狀的同時，患者出現雙下肢無力，并發現雙下肢萎縮，無肢體麻木，雙上肢無受累。2019年2月雙下肢無力加重，踮腳困難，行走尚穩，并出現雙下肢踝關節以下麻木、繃緊感，天冷時加重，有時頭暈，與體位變化無關，無視物旋轉。2020年5月出現行走不穩，蹲下站起困難，雙下肢麻木發展至膝關水平。病程中無關節疼痛，無晨僵現象，無反復口腔潰瘍，無出汗異常等癥狀。病程中患者飲食正常，小便排解正常，睡眠基本正常。

既往史及家族史：2017年11月患者出現視物黑點，剛開始2～3個點，之后黑點逐漸增。眼科醫生診斷雙玻璃體出血，雙增生性玻璃體視網膜病，并發白內障，局麻下先后行雙眼后入路玻璃體切割術+視網膜切除+視網膜激光術+白內障晶狀體超聲乳化吸出+人工晶體植入+玻璃體腔硅油充填術。否認高血壓及糖尿病等慢性病史。自幼按計劃進行免疫接種，無特殊藥物史，無毒物接觸史。祖父（I1）39歲死亡，有腹瀉及消瘦史，具體死因不詳；父親（II3），有眼睛玻璃體渾濁，行手術治療，后復發、失明，47歲時猝死；姑姑（II4），腹瀉、消瘦以及心前區疼痛，37歲死亡（圖 1）。

圖1 家系圖 箭頭所示為先證者(III4)，家系內祖父(I1)、父親(II3)及姑姑(II4)有胃腸道紊亂病史，父親還有玻璃體混濁史。

體格檢查：體溫 36.2℃，脈搏 96次/min，呼吸 20次/min，血壓85 mmHg/50 mmHg。臥立位血壓測定：平躺血壓134mmHg/95mmHg，脈搏92次/min；站立1min血壓60mmHg/40 mmHg，脈搏90次/min；站立 3 min 血壓 67 mmHg/41 mmHg，脈搏 91次/min；站立 5 min血壓89 mmHg/57 mmHg，脈搏92次/min，測量過程患者無頭暈、胸悶、心悸、眼前發黑等癥狀。心律齊，叩診心界不大，各瓣膜區聽診未聞及雜音。頸靜脈無怒張，皮膚粗糙，皮膚營養狀態稍差，雙下肢無水腫。神志清楚，言語流利，高級皮層功能檢查未見明顯異常。雙側瞳孔術后改變，右側直徑3.5 mm，左側直徑2.0 mm，對光反射消失。雙眼瞼閉合力可，雙側眼球向各個方向運動正常，未及復視和眼球震顫。角膜反射正常，雙側面部痛溫覺無減退。雙側顳肌、咀嚼肌對稱有力，雙側額紋、鼻唇溝對稱。懸雍垂居中，雙側軟腭上抬有力，咽反射存在。雙側轉頸、聳肩對稱有力。伸舌居中，可見舌體肥大。雙下肢膝關節以下肌肉萎縮，特別是足部肌肉萎縮明顯。雙上肢肌力5級，雙下肢近端肌力4級，雙踝背伸肌力3級左右，雙踝趾屈肌力4級。雙上肢深淺感覺檢查正常，雙下肢膝關節以遠痛溫覺減退，音叉震動覺減退。雙上肢腱反射正常，膝反射和踝反射未引出。雙側指鼻試驗正常，雙上肢輪替運動正常，跟膝脛試驗正常。雙側 Babinski’s征和Chaddock’s征均陰性。腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：血、尿、大便常規正常，肝腎功能、血糖、血脂、電解質、心肌酶譜、風濕四項、免疫固定蛋白電泳、腫瘤標記物、同型半胱氨酸均正常，梅毒抗體、抗HIV抗體陰性。24 h尿微量白蛋白 30.8 mg（正常值 20～30 mg）。心電圖示：竇性心律，極度順鐘向轉位。動態心電圖：竇性心律，最小心率 68次/min，最大心率 103次/min，平均心率 84次/min，偶發房性早搏 6次/全程，偶發室性早搏10次/全程，檢測中未見ST-T異常改變，極度順鐘向轉位。眼底照相顯示雙眼視盤邊界清，視網膜變薄透見脈絡膜血管。雙眼超聲提示雙眼玻璃體渾濁聲像。心臟彩超示室間隔厚度15 mm（正常值 6～11 mm），左室壁厚度 15 mm（正常值 6～11 mm），提示左室壁彌漫性增厚，靜息狀態下室壁運動未見明顯異常。心臟MRI示室間隔基底段、中段增厚（室間隔最厚約16～17 mm，前壁基底段約 7 mm，下壁基底段約 9 mm），余左室壁厚度正常：乳頭肌增粗，左室側壁及心尖部肌小梁粗重。考慮非梗阻性肥厚型心肌病，主要累及室間隔。頭顱MRI平掃+增強未見明顯異常。盆肌+大小腿肌肉MRI示雙小腿肌肉萎縮，比目魚肌脂肪浸潤、水腫樣改變。胸部CT示食管擴張，余未見明顯異常。神經電圖檢查示雙側正中神經和尺神經運動波幅降低，雙側腓總神經和脛神經運動神經未引出，雙側正中神經、尺神經、腓淺神經感覺神經未引出。針刺肌電圖示雙側拇短展肌、脛前肌、股四頭肌、右側肱二頭肌呈神經源性損害，左側肱二頭肌未見異常。皮膚交感反射示雙正中神經波幅明顯降低，雙側脛神經未引出。

病理檢查：為明確診斷行左側腓腸神經活檢，腓腸神經活檢的蘇木精-伊紅（HE）染色顯示神經外衣結構正常，個別血管壁局灶性增厚（圖2A），未見壞死和炎細胞浸潤，神經束衣內結構正常，未見水腫和吞噬現象。剛果紅染色顯示增厚血管壁可見剛果紅染色陽性沉積（圖2B）。髓鞘堿性蛋白（MBP）免疫組化染色顯示有髓神經纖維密度重度下降。神經絲蛋白（NF）免疫組化顯示神經纖維密度重度下降。甲苯胺藍半薄染色顯示神經束內神經纖維密度重度下降，僅殘留個別有髓神經纖維，偶見小的神經再生簇（圖2C），可見個別有髓神經纖維軸索變性形成的髓球樣結構（圖2D），未見有髓神經纖維洋蔥球樣結構，可見毛細血管基底膜增厚。

圖2 左腓腸神經活檢 HE染色顯示神經外衣結構正常，血管壁局限性增厚，未見壞死和炎細胞浸潤，神經束衣內結構正常，未見明顯水腫和吞噬現象（A）。剛果紅染色顯示增厚血管壁可見剛果紅染色陽性（B）。甲苯胺藍半薄染色顯示神經束內神經纖維密度重度下降，僅殘留少量有髓神經纖維（C），可見個別有髓神經纖維軸索變性形成的髓球樣結構（D）。

基因檢查：患者血DNA標本二代測序顯示TTR基因2號外顯子存在一雜合突變c.157T＞G （p.F53V），一代Sanger測序進一步證實了該位點的存在，該位點為文獻已經報道的轉甲狀腺素相關的家族性淀粉樣變性多神經病（Transthyretin-related familial amyloid polyneuropathy，TTR-FAP）相關突變[1-6]。

治療：確診后給予氯苯唑酸葡胺軟膠囊20 mg，每日1次，目前已經服用3個月，患者訴腹瀉癥狀有好轉，體質量增加2.5 kg，肢體無力和麻木癥狀無明顯改善，但亦無明顯進展，其他身體狀況未有明顯不適。

2 討論

TTR-FAP是由18號染色體長臂的轉甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR）基因突變導致的一種常染色體顯性遺傳性疾病，大約每10萬人中就有1例[7]，屬于經典的神經系統罕見病。該病進行性發展，累及多個系統性，嚴重危及生命，自然病程約10年。其臨床主要表現為長度依賴性軸索性感覺運動周圍神經病、自主神經功能障礙、心肌病，以及眼部和腎臟病變。該患者為青年男性，表現為長度以來的感覺運動神經病、自主神經功能障礙、無癥狀心肌病，以及復雜眼病，符合TTR-FAP的臨床表現。病理顯示血管壁可見淀粉樣物質沉積，TTR基因上發現經典的c.157T＞G突變，盡管無法行家系驗證，但結合臨床、病理和基因結果可以診斷TTR-FAP。

研究顯示TTR-FAR患者出現癥狀和體征的發病年齡因國家而異[8]，在我國為（44.62±13.63）歲，早于美國的59.6歲和瑞典的（56.7±13.2）歲，而晚于葡萄牙的（42.8±15.0）歲，土耳其的（40.4±13.9）歲和巴西的 32.5 歲[9]。 因此國際上以50歲為界，分為晚發型和早發型，我國以早發型（60.4%）多見[9]，本例患者神經系統就診時間為 23歲，實際上22歲出現以眼部為首發癥狀，因此該例患者屬于早發型 TTR-FAP。

TTR-FAP患者的神經系統癥狀主要包括感覺運動性周圍神經病、腕管綜合征、自主神經病、中樞神經系統淀粉樣變性，而神經系統外病變常包括心肌病、胃腸道功能紊亂、腎病、玻璃體混濁、青光眼、聽力下降等[5]。我國 TTRFAP的主要臨床為軸索性感覺運動周圍神經病變伴隨自主神經功能障礙（84.6%），累及臟器包括心肌病（35.2%）、玻璃體混濁（25.3%）、腎功能衰竭（5.6%）和腦膜受累（2.5%）[9]。其中胃腸道功能紊亂被認為與自主神經病變密切相關，是TTR-FAP一種常見而嚴重的臨床表現，56%～69%的患者報告了胃腸道功能紊亂，24.3%的患者表現為腹瀉、便秘交替進行，其中早發型明顯多于晚發型，嚴重影響患者正常生活，并且與患者死亡有很大關系[10]。胃腸道紊亂是很多TTR-FAP患者的首發癥狀，很多患者同該例患者一樣因為胃腸道癥狀而反復至消化內科就診，因臨床醫生對于該病認識不夠而導致延誤診斷，應提高醫生對于該疾病的認識。

患者的臨床表現與突變位點，以及基因修飾和環境等因素有關，如Val30Met主要表現為多發性神經病變，Val122Ile 主要表現晚發型心肌病[11]，Leu58His、Ile84Ser和Tyr114His則表現為腕管綜合征[12]，而Ala97Ser表現為晚發型周圍神經病和自主神經功能障礙，其中有接近一半以腕管為首發癥狀[13]。該例患者的基因突變已有報告，這報道患者以男性為主，發病年齡在47～64歲之間，平均55.2歲，其中除1例外，均為晚發型，臨床均以多發性神經病，心臟病變和自主神經功能障礙[1-6]，本例患者癥狀與文獻報告一致，但發病年齡明顯偏小，且發病的家系成員似乎也都屬于早發型，提示該家系內存在疾病修飾基因或者家庭環境因素等影響。

周圍神經神經病變主要表現為對稱性雙下肢肌無力、肌萎縮以及腱反射減退或者消失，主要與慢性格林巴利相鑒別[14]。電生理特點為波幅降低的軸索性改變，然而部分患者電生理表現為傳導速度減慢和遠端潛伏期延長，提示脫髓鞘，故脫髓鞘特點不能排除TTR-FAP[15]。日本學者以Val30Met突變點為主線進行總結，如進行性感覺運動多神經病變和≥1個紅旗征和癥狀（如家族史、自主神經功能障礙、心臟受累、腕管綜合征、胃腸道紊亂、原因不明的體重減輕、免疫治療抵抗）提示TTR-FAP可能[16]，需進一步行TTR基因檢測。

TTR主要由肝臟產生，其次是脈絡叢和視網膜色素上皮細胞，以同源四聚體的形式存在，主要參與甲狀腺素和視黃醛的轉運。TTR基因突變可導致TTR四聚體穩定性下降，形成錯誤的折疊單體，組裝成β結構纖維，進而形成淀粉樣蛋白沉積在全身的各個器官，導致全身器官功能障礙[17]。目前全世界范圍內已經報告了120多個TTR突變，常見的突變類型有 Val30Met、Glu89Gln、Val122Ile， 其中Val30Met是最常見的突變類型，約占所有突變類型的73%[18-19]。突變的類型具有地域分布特點，如Val30Met主要分布在葡萄牙、瑞典和日本；Val122Ile主要在非洲裔美國人中；Thr60Ala在英國最常見[13]；而在中國則是Ala97Ser最常見，其次為 Val30Met和 Val30Ala[9]；而我們報告的Phe33Val則在波蘭最常見[1]。

目前TTR-FAP的治療方法有肝移植、TTR穩定劑（氯苯唑酸和二氟尼柳）、反義核苷酸（伊諾特森）、RNA干擾劑（帕西蘭）和對癥治療。肝移植是治療該疾病的最有效方法，特別是在Val30Met突變中[20]，但由于肝源、感染和費用等限制，肝移植治療該疾病在我國未被推廣。而且肝移植后，不能阻止心臟、眼部和中樞神經系統病變的發展，如有心臟受累，一般不建議行肝移植[21]。目前應用較多是TTR穩定劑，二氟尼柳在我國未批準治療TTR-FAP，國外部分國家已獲批。本例患者在基因診斷后予以氯苯唑酸治療，因心臟已有病變，未建議行肝移植治療，隨訪患者癥狀未進一步惡化，需進一步觀察療效。伊諾特森和帕西蘭用于1期和2期患者。對癥治療主要針對于胃腸道功能紊亂，治療惡心、嘔吐，可予以多巴胺受體拮抗劑如甲氧普胺和多潘立酮，胃受體激動劑（如紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素）；治療便秘可予以膳食纖維和聚乙二醇；腹瀉與便秘可予以間斷5～7 d的抗生素如環丙沙星、四環素、甲硝唑和利福昔明；持續性腹瀉，可予以消膽胺、奧曲肽以及低脂飲食等[7]。

3 點評

TTR-FAP是多系統疾病，涉及神經內科、消化內科、眼科以及心內科等多個學科，它可以以任何一個系統的臨床表現為首發而至相關科室就診，如果該科室的醫生對該疾病不認識，容易導致誤診及漏診，而影響患者的治療，各科室醫生需提高對該疾病的認識，各科醫生相互協作。

隨著專科化程度越來越高，特別是專科亞專業的發展，很多臨床醫生對亞專業內的知識認識很深刻，但是常常漏診其他系統疾病，也常常忽略患者就診主訴和其他系統疾病之間是否存在內在聯系。TTR-FAP就是一個非常經典例子，盡管幾乎所有的患者最后都會出現“周圍神經病、胃腸道功能紊亂、肥厚性心肌病”三聯征，但是不同的個體在疾病的發生和發展過程中，存在顯著的異質性。如果沒有追根究底的精神，很多患者會被誤診和漏診，導致錯過最佳干預窗口。我們在前幾期本刊報告的Fabry病和TTR-FAP存在很多的類似[22]，Fabry病患者也可以表現為周圍神經病、心肌病、腎臟病變、眼病、胃腸道功能紊亂等多系統受累，其致病機制也是因為異常物質沉積在各個組織器官，導致多系統病變。因此，作為一名合格的神經內科醫生，時刻警惕并理清其他系統病變，既是對醫生的基本要求，也是為一些疑難罕見病打開一扇窗戶的契機。