人免疫缺陷病毒相關進行性多灶性白質腦病1例臨床、影像和病理特征☆

陳興泳賴靜蘭陳雅紅黃愛瓊傅瑜萍 江秀龍

艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），患者機體免疫力降低引起中樞神經系統機會性感染增多，乳頭多瘤空泡病毒（JC polyomavirus，JCV）就是其中的一種，該病毒感染中樞神經系統引起進行性多灶性白質腦病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML），預后差，死亡率高。隨著AIDS發病率逐年增多，PML在艾滋病患者中也日益增多，自2002年至今近18年來國內文獻相繼個別報告[1-2]，但有關AIDS合并PML行腦組織病理活檢國內報告較罕見，現報告1例該病患者并結合文獻進行分析討論。

1 臨床資料

1.1 病例資料 患者男，42歲，以“HIV抗體確認陽性3年余，言語障礙、肢體無力3個月”為主訴入院。前3年余于體檢血樣送當地疾病控制中心（CDC）查血HIV抗體確證試驗陽性，無不適，未重視診治。3個月前出現言語遲緩，含糊不清，反應遲鈍，行走需要攙扶，雙上肢抬高費力，無發熱、頭痛、嘔吐、視力下降，癥狀緩慢加重。2個月前腰穿腦脊液壓力 100 mmH2O，白細胞數 2.00×106/L，淋巴粒細胞100.00%，隱球菌抗原檢測和隱球菌墨汁染色均陰性，腦脊液結核菌涂片檢查未找到抗酸桿菌，腦脊液生化氯126 mmol/L，葡萄糖 3.16 mmol/L，總蛋白 0.512 g/L，腦脊液HIV抗體確診試驗陽性。高敏人類免疫缺陷病毒核酸定量檢測（GHIV）:高敏 HIV-RNA 定量 1.18×105copies/mL。腦脊液和血液抗梅毒螺旋體抗體（TP-Ab）、巨細胞病毒和EB病毒核酸檢測均陰性，腦脊液巨細胞弓形蟲組合陰性，痰抗酸桿菌涂片陰性，結核感染T細胞斑點試驗陰性。診斷“AIDS、顱內感染？”等，予“替諾福韋、拉米夫定、拉替拉韋”抗HIV治療及復方磺胺甲惡唑抗感染治療，癥狀無明顯改善。于外院查顱腦MRI提示雙側大腦半球片狀異常信號影。12 d前于外院行腦活檢術，左頂葉活檢組織免疫組化結果：SV40（+），MBP（局灶性髓鞘脫失），NF（軸索基本完整），LFB 染色局灶淡化，NeuN （++），GFAP （++），CD68（++），Olig-2（+），ATRX（++），CD3（T 細 胞 陽 性 ），CD20（血管周圍 B細胞陽性），Ki67（局灶 5%），HHV8（-），HSV1（-），HSV2（-），CMV（-），腦組織病理特殊染色：PAS 染色（+），金胺 0 染色（-），抗酸染色（-），六胺銀染色（-），未見真菌和抗酸陽性桿菌。免疫組化提示髓鞘脫失且SV40陽性，結合HIV病史，考慮多瘤病毒感染引起PML（圖1）。3 d前出現發熱，體溫最高達38.4℃，伴咳嗽、咳黃白色粘痰，再次入院。查體：體溫37℃，脈搏62次/min，呼吸 16 次/min，血壓 111 mmHg/78 mmHg，體質量 50 kg，營養不良，消瘦外觀，舌苔上可見較多白斑，不易拭去，全身可見散在分布的斑丘疹，全身淺表淋巴結未觸及腫大。左側頭部可見一約2.5 cm的手術疤痕。雙肺呼吸音低，雙肺可聞及散在濕性啰音。心腹陰性。神經專科情況：神志清楚，反應遲鈍，對答部分切題，言語緩慢，含糊不清，記憶減退，查體欠合作，右側鼻唇溝變淺，口角向左歪斜，左側肢體肌力4級，右側肢體肌力3級，右側踝陣攣陽性，右側巴氏征陽性，頸部抵抗，頦胸距3橫指，布氏征及克氏征陰性。血液白細胞計數7.43×109/L，中性粒細胞78.8%，淋巴細胞11.9%，血紅蛋白126 g/L。生化全套血鈉127 mmol/L，氯94 mmol/L。血隱球菌抗原檢測陰性，降鈣素原<0.05 ng/mL。腦脊液白細胞數12.00×106/L，淋巴粒細胞91.70%，單核細胞8.30%，潘氏實驗弱陽性，腦脊液生化氯120 mmol/L，葡萄糖2.5 mmol/L，總蛋白 0.74 g/L，腺苷脫氫酶1.7U/L。腦脊液JC病毒核酸定量 2.80×104copies/mL，尿液JC病毒核酸定量1.30×105copies/mL。腦脊液隱球菌抗原檢測和墨汁染色均陰性，血和腦脊液巨細胞病毒、EB病毒核酸檢測陰性，腦脊液巨細胞弓形蟲組合、BK病毒核酸均陰性。血培養、血結核分枝桿菌、結核感染T細胞斑點試驗陰性。胸部CT平掃提示雙肺紋理稍增多、增粗，右肺上葉及左肺下葉結節。全腹彩超、心電圖未見明顯異常。顱腦CT平掃提示雙側大腦半球片狀低密度影，邊界尚清，左側為著。顱腦MRI提示雙側額頂顳葉、左側枕葉多發散在斑片狀稍長TI稍長T2信號影，Flair高信號，部分DWI稍高信號，ADC未見明顯降低，增強未見明顯強化（圖2）。診斷“獲得性免疫缺陷綜合征、進行性多灶性白質腦病、JC病毒感染、肺部感染、口腔真菌感染”等。予“莫西沙星、氟康唑、更昔洛韋、復方磺胺甲噁唑、地塞米松”等抗菌、抗病毒、抗炎治療，以及“拉米夫定、替諾福韋、拉替拉韋”抗HIV治療1周，無發熱，神經系統癥狀改善不明顯，患者和家屬要求自動出院。

圖1 左頂葉腦活檢病理結果 免疫組化結果SV40（+）（A），MBP局灶性髓鞘脫失（B）。LFB染色局灶淡化（C）。

圖2 顱腦影像學提示雙側大腦半球皮質下白質多發病變，左側為著 顱腦CT示雙側大腦半球片狀低密度影，左側為著（A）。顱腦MRI示雙側額頂顳葉、左側枕葉多發散在斑片狀稍長TI稍長T2信號影，Flair高信號（B-E）（*處軟化灶）。

2 討論

進行性多灶性白質腦病（PML）是由JC病毒感染少突膠質細胞為主要特征的致命性中樞神經系統脫髓鞘疾病。PML主要累及免疫抑制或接受免疫調節治療的人群，其中80%為HIV感染者。PML在AIDS中的發生率為1.0%～5.3%，本文統計發現AIDS合并PML患者55例，占全部病例2.03%，與文獻報道類似。PML臨床表現多樣化與病灶的部位、大小和數量相關。常見臨床表現有認知、行為障礙和運動障礙（40%～60%）、語言障礙（40%）、步態異常和不協調（30%～40%）、視覺受累（視輻射受累）（20%～30%）、感覺缺失（10%～20%）、癲癇（10%）[3]。 視神經和脊髓損害罕見，周圍神經系統一般不受累[4]。一般不出現發熱癥狀，排除并發其他感染。分析文獻發現HIV相關PML影像學檢查常見受累部位主要有頂葉、顳葉、額葉、枕葉等皮質下白質及腦室旁白質，多數病變呈雙側多發，非對稱性分布。顱腦CT提示受累白質區域低密度改變，無水腫、占位效應。顱腦 MRI表現為 T1WI低信號、T2WI和 FLAIR成像高信號，病灶多無水腫和占位效應，僅約15%病例出現占位效應和釓強化[4]。MR波譜成像可見PML病變區NAA峰降低，Cho峰增加。MRI檢查對臨床擬診PML具有較大的診斷和鑒別診斷價值。

PML臨床表現多樣且不具有特異性，要注意與其他中樞神經系統病變鑒別。這主要包括①中樞神經系統脫髓鞘疾病如多發性硬化，其病灶多見于側腦室周圍白質（典型病灶與側腦室壁垂直，Dawson手指征）、胼胝體、皮質下白質；在腦干、小腦多點狀、斑片狀；增強可表現均勻強化、完整或不完整環形強化。②HIV相關腦炎，多表現腦室周圍、半卵圓中心白質區對稱性病灶，呈彌散性長T，長T2信號，且相互融合，無占位效應，不強化。HIV相關巨細胞病毒損害通常位于腦室周圍白質和半卵圓中心，有時室管膜下增強現象[4]。③AIDS合并弓形蟲腦病，顱內病灶MRI影像表現也是多發局灶性病變，但其好發于皮髓質交界處，額葉、基底節及丘腦多見，形態以類圓形或結節狀為主，灶周多伴有明顯水腫，呈環形（靶征）或花瓣樣、結節樣強化[5-6]。④HIV合并原發性中樞神經系統淋巴瘤，顱內病灶可單發或者多發，主要位于幕上的中線周圍腦室旁深部腦白質區，病灶呈T1等或者稍低信號，T2等或者稍高信號，病灶周圍多呈輕、中度水腫，可強化，尤其在腦膜、室管膜下線形、結節狀強化[7-8]。可見，顱腦影像學檢查PML的鑒別診斷具有重要意義。

PML核心病理變化是脫髓鞘，腦組織病理活檢是確診PML金標準，髓鞘染色法Luxol fast blue（LFB）染色顯示病變區域脫髓鞘淡染改變，免疫組化抗JC病毒抗體免疫染色可見少突膠質細胞核內暗棕色深染，電鏡下發現JC病毒顆粒或者包涵體。腦活檢技術要求高，難度大，有一定風險性，多數醫院難于開展。檢索文獻發現AIDS出現中樞神經系統病變的630例患者中僅有5例行腦組織病理活檢，僅有1例腦組織病理檢查顯示白質中多發小灶樣軟化，部分少突膠質細胞核大均質，存在PML的可能性。相對而言，腦脊液JC病毒DNA PCR檢測技術簡單易行，在多數醫院能夠開展。該檢測具有很高的敏感性（75%～95%）和特異性（92～100%），必要的腦活檢病理可提供確診，正如文獻所報告病例[9-10]。本例患者腦脊液JC病毒核酸定量2.80×104copies/mL，腦活檢病理組織免疫組化提示髓鞘脫失且SV40陽性，結合HIV病史，考慮多瘤病毒感染引起PML。一般認為，腦脊液JC病毒DNA結果加上臨床表現和典型的影像學特征足以診斷PML，因此不需要腦活組織檢查[11]。AIDS患者腦內局限性病變且無占位效應，PML的可能性為81%，如果同時腦脊液JC病毒核酸檢測陽性，則PML的可能性為99%；但如果MRI表現及臨床表現典型，即使腦脊液JC病毒檢查陰性或者未行腦脊液JC病毒核酸檢測，也可擬診PML[2]。本文統計發現近20年我國報告HIV相關PML病例數十例，遠低于國外報告，可能存在誤診和漏診情況。因此，很有必要提高對該病的認識和診治水平。

HIV相關PML目前尚無特效治療方法，預后不良。文獻報道HIV相關PML患者確診后1年內死亡率80.01%，其預后與CD4+T細胞計數、HIV RNA數量、腦脊液JC病毒DNA量等相關[12]。臨床醫師應提高對此類疾病的認識，及時行腦MRI檢查和腦脊液JC病毒DNA PCR檢測，早期診斷，及時行高效抗逆轉錄病毒療法，盡可能改善患者預后。