兒童自身免疫性腦炎臨床特點☆

關靜 杜開先董燕李林宋盼盼 張曉莉 賈天明

兒童自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是由免疫反應介導的中樞神經系統炎性疾病。其主要臨床表現為精神行為異常、記憶力下降及語言障礙，部分患者有反復的抽搐。AE雖然臨床表現嚴重，但總體預后良好，研究發現患者早期接受免疫治療與預后相關[1]。因此盡早識別非常重要。但很多患者通過目前檢查手段尚不能檢測到相適應的抗體，過度依賴免疫相關抗體檢測可能延誤診斷[2]。本研究通過總結AE臨床表現、體格檢查、檢驗及檢查等臨床項目特點，提高對該病的認識，做到早期識別和治療，從而達到改善患者預后目的。本文回顧性分析我院2012年1月至2019年7月收治的自身免疫性腦炎患兒，對其臨床特點進行分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 將2012年1月至2019年7月我院住院患者中臨床癥狀符合自身免疫性腦炎（AE）的32例患兒納為研究對象。AE的診斷標準[3]見表1及表2。該研究經過鄭州大學第三附屬醫院醫學倫理委員會批準[（2019）醫倫審第 52號]，患兒監護人均知情同意，并簽署知情同意書。

表1 抗NMDAR腦炎診斷標準

表2 抗體陰性自身免疫性腦炎診斷標準

1.2 方法 設計臨床資料登記表，包括：姓名，性別，出生日期，起病年齡，起病方式，前驅癥狀表現（發熱、頭痛、嘔吐、其他），首發神經系統癥狀，神經系統表現（精神行為異常、記憶力下降、運動障礙、語言障礙、抽搐特點、睡眠障礙），自主神經紊亂（竇性心動過緩、竇性心動過速、中樞通氣功能障礙、血壓異常、中樞熱）及其他表現，頭顱MRI特點，腦電圖特點，腦脊液白細胞數，腦脊液及血自身免疫抗體 （包括抗 NMDAR、AMPA1/A2、GABAB、CASPR2、LGI1 抗體，受檢測水平限制，未行MOG抗體等檢測）和寡克隆帶，血清副腫瘤標志物（包括抗-Tr、抗-GAD65、抗-Zic4、抗 Titin、抗-Hu、抗 Recoverin、抗-Hu、抗-Yo、抗 Ri、抗-PNMA2、抗-CV2、抗-Amphiphysin），感染相關病原體，胸腹部CT、甲狀腺及生殖器B超檢查所有患者均未見腫瘤。并與患者家屬面談或電話詢問方式，盡可能多地追溯病史資料并詳細記錄。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0進行數據分析，應用Fisher精確檢驗方法對兩組計數資料進行統計分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般情況 32例自身免疫性腦炎患兒，抗NMDAR腦炎8例，其中男2例，女6例，男女比例1:3。抗體陰性自身免疫性腦炎24例，男性9例，女性15例，男女比例 1:1.7。起病年齡特點：起病年齡范圍1歲10個月～12歲，平均發病年齡8歲。起病方式：前驅癥狀至有神經系統癥狀的時間均在3個月內，均為急性或亞急性起病，其中7 d以內（含 7 d）者 27例，7～14 d者 4例，病程 1個月者 1例。

2.2 前驅癥狀 發熱22例 （68.8%）。胃腸道癥狀15例（51.7%），其中不詳3例，主要表現為嘔吐、惡心、腹瀉、腹痛。頭痛9例（30%），不詳2例，呼吸道感染7例（21.9%），水痘感染1例（3.1%），發作性視物模糊 1例 （3.1%），頸部疼痛 1例（3.1%）。部分患者癥狀有重疊。

2.3 首發神經系統癥狀 首發癥狀精神行為異常13例（40.6%），抽搐 12例（37.5%），語言障礙 2例（6.25%），記憶障礙 2例（6.25%），意識障礙 2例（6.25%），走路姿勢異常1例（3.1%）。其中8例抗NMDAR腦炎首發癥狀中，抽搐3例，精神行為異常、語言減少、記憶減退、走路姿勢異常及意識障礙各1例。

2.4 神經系統癥狀 見表3、4。其中精神行為異常中狂躁型表現為興奮、不明原因發笑、攻擊人、咬人、哭鬧。語言障礙以語言減少多見，嚴重者有緘默。抽搐發作中，驚厥持續狀態中持續時間多在5 min以上。不自主運動中，四肢運動主要表現為四肢舞動、手刻板樣動作，睡眠中較多肢體抖動。面部運動主要表現為張口伸舌、咀嚼樣動作，咬東西、不能伸舌。其他異常動作有：反復躺下坐起、意向性震顫及晃頭。部分患者有多種上述不自主運動。

表3 抗NMDAR抗體腦炎患兒8例神經系統癥狀

表4 抗體陰性AE患兒24例神經系統癥狀

2.5 其他臨床表現 多飲多尿1例，小便失禁2例。

2.6 檢查及檢驗結果 頭顱MRI:正常10例，異常22例（68.8%）（具體見表5）。腦電圖背景：背景慢化30例（93.8%）。正常2例。異常放電（尖波或慢波）共14例，均為局灶性放電，其中6例在腦電圖監測期間有抽搐發作，均為局灶起源。其中1例前額有δ節律；18例無異常放電。腦脊液白細胞數異常：21 例（白細胞數 5×106～78×106/L）。 11 例腦脊液白細胞數正常；腦脊液蛋白升高4例，分別為498.3 mg/L，491.4 mg/L，564.8 mg/L，906.0 mg/L；自身免疫性腦炎抗體：NMDAR抗體陽性8例，抗體陰性24例 （為回顧性研究，未行MOG抗體檢查）。副腫瘤標志物：抗GAD65、PNMA2抗體弱陽性1例；抗SOX1抗體陽性1例。9例未查。寡克隆抗體：共3例，2例陽性。感染相關病原體：對患者進行病原學檢測，其中支原體抗體陽性4例，副流感病毒抗原陽性1例，甲流病毒抗原陽性1例，EB病毒核酸檢測陽性1例，單純皰疹病毒抗體陽性1例。

表5 抗NMDAR腦炎和抗體陰性AE核磁異常分布情況

2.7 抗NMDAR腦炎和抗體陰性AE的臨床特點分析 見表6。

表6 抗NMDAR腦炎和抗體陰性AE的臨床特點

2.8 治療方案 所有患者均給予甲潑尼龍琥珀酸鈉20 mg/（kg·d）沖擊及后續口服潑尼松片和人免疫球蛋白2 g/kg應用。并輔助應用預防激素不良反應藥物，如補鉀、補鈣及維生素D等藥物。部分抽搐患者給與抗癲癇藥物應用。

3 討論

自身免疫性腦炎在兒童中并不罕見，有文章中指出AE在腦炎中的比例為21%[4]，另有人指出兒童占AE患者的1/3[5]。其中抗NMDAR腦炎約占AE的80%[6]。而其他類型免疫性腦炎在兒童中少見，無相關發病率報道。本文中抗NMDAR腦炎在免疫性腦炎中占25%。由于受檢測手段限制，對MOG等抗體未進行檢測。

超過50%AE患者會有發熱或其他前驅感染[7-8]。本組病例中發熱患者占68.8%，與文獻報告基本一致。其他常見前驅表現文獻相關報告較少，本組病例常見的還有胃腸道癥狀，之后分別為頭痛和呼吸道感染等。另外，在感染性腦炎（病毒性腦炎、化膿性腦膜腦炎）及急性播散性腦脊髓膜炎（ADEM）中發熱是主要臨床表現。

抗NMDAR腦炎最常見首發癥狀是精神行為異常、癲癇發作及運動障礙或不自主運動[2]。12歲以下兒童50%以癲癇發作或運動障礙或不隨意運動起病[9]。抗NMDAR腦炎以癲癇和精神行為異常為最常見首發癥狀[10]。也有研究指出，抗NMDAR腦炎患者癲癇發作為初始癥狀占58.1%，男性可能比女性更容易出現[11]。本組病例中，抗NMDAR腦炎首發癥狀以抽搐最常見。而抗體陰性AE以精神行為異常為首發癥狀最常見。而病毒性腦炎、化膿性腦膜腦炎一般無精神行為方面癥狀。對于ADEM來說，少數可伴有精神癥狀，但以意識障礙為主要臨床表現。

幾乎所有患者均有精神癥狀，可從情緒波動和輕微的人格變化到爆發性精神病[7]。抗NMDAR腦炎精神癥狀初期以感覺異常、睡眠障礙等最多見[12]。本組病例中精神癥狀多表現為狂躁、攻擊人,也可表現為性格內向。其中1例NMDAR腦炎患者出現感覺異常，表現為頸部疼痛。感覺異常在AE早期診斷中需注意。

抽搐是兒童AE最常見和最主要的臨床癥狀，大多為局灶性[7]，癲癇持續狀態占43.5%[11]。本組病例中，癲癇發作占一半以上，均為局灶起源，發作間期癲癇波以局灶及多灶異常放電為主，此方面與文獻報告相符。有癲癇持續狀態者約占1/3。因此，局灶性癲癇、發作持續時間長或藥物難以控制者，早期除需鑒別局灶皮層發育不良、代謝性疾病外，還需考慮免疫性癲癇。

所有AE患者都會有不穩定的睡眠模式，失眠多于嗜睡[13-14]。有研究指出，50%以上患者會出現失眠[15]。本研究中睡眠障礙占一半以上，以睡眠減少為主。因此，當患兒早期出現睡眠紊亂，尤其睡眠減少者需考慮到AE，以免延誤診治。

抗NMDAR腦炎兒童更容易出現運動障礙，如共濟失調、偏癱等[16]。本組病例中，抗NMDAR腦炎患者與抗體陰性AE患者相比，更容易出現肢體偏癱，兩者差別具有統計學意義（P＜0.05）。

自主神經功能紊亂在兒童中較成人少見，其中超過42%成人有中樞通氣功能障礙，而在兒童中僅占16%[15]。本組患者中樞通氣功能障礙占25%。其他方面，如心率異常占一半，其中以竇性心動過速為主。關于心率異常方面，兒童相關文獻報道較少。自主神經功能紊亂也是AE早期診斷的輔助指標。

幾乎所有AE均有腦電圖異常，背景為彌漫性慢波，多為δ波，但有些患者表現為局灶性慢波，在成人抗NMDAR腦炎中有30%患者出現極端δ刷，然而在兒童中少見[16]。在抗NMDAR腦炎中，早期癇樣放電少見[17]。雖然AE的診斷并不包括腦電圖。但在早期病情綜合評估中仍不容忽視。另有研究指出，β：δ比值（BDR）是抗 NMDAR腦炎的可能特定發現，抗NMDAR腦炎的BDR高于其他腦炎病例，對早期診斷有重要意義[18]。

介導AE的病原體常見有單純皰疹病毒或乙型腦炎病毒，這兩種病毒尤其容易觸發抗NMDAR腦炎[19]。也有研究者在AE患者中檢測到支原體及EB病毒抗體陽性[8，20]。本組研究中3例患者在病毒性腦炎基礎上繼發免疫性腦炎，1例腮腺炎后出現AE，其他相關的病原體有支原體、流感病毒、EB病毒等。不排除上述病原體感染介導的AE。

總之，兒童出現精神行為異常、語言減少、癲癇發作、運動異常和睡眠障礙等癥狀需高度考慮自身免疫性腦炎。在評估感染性腦炎時要考慮到AE[21]。有肢體偏癱時抗NMDAR抗體腦炎可能性大。