血腦屏障破壞對急性缺血性腦卒中血管內治療預后的影響☆

周游 王雪晶 丁雪冰 王新新 陳培 滕軍放

在急性缺血性腦卒中 （acute ischemic stroke，AIS）中，血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）破壞是一種常見現象，卒中發生后由于血管內皮細胞的損害和細胞外基質的破壞，血腦屏障滲透性升高，進而產生血管源性腦水腫、顱內壓增高等一系列嚴重危害生命的病理反應[1-3]。最近，血腦屏障在AIS發病機制中的作用逐漸成為研究的焦點。在接受血管內治療的患者的研究中，已經證實了急性血腦屏障破壞與出血轉化之間的顯著相關性[4-5]。但目前尚沒有數據表明血腦屏障破壞對急性缺血性腦卒中臨床預后有潛在不良影響。本研究旨在評估接受血管內治療的AIS患者中血腦屏障破壞的發生率以及對臨床預后影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析自2018年4月至2020年3月就診于本院的213例接受血管內治療的患者。納入標準：①年齡45～80歲；②急性缺血性腦卒中血管內治療的患者；③本次急性缺血性卒中發生前mRS≤2；④靜脈溶栓4.5 h內，機械取栓6 h內[6-8]；排除標準：①經影像學證實腦梗死合并腦出血；②血小板≤40×109/L，凝血功能異常；③超過1/3的供血區域出現急性腦卒中患者；④患有可能影響神經功能評估的神經精神疾病患者；⑤有心臟、肺臟、肝臟及腎臟功能衰竭或其他嚴重器質性疾病。常規靜脈溶栓采用標準重組組織纖溶酶原激活劑（rt-PA）劑量（0.9 mg/kg）進行靜脈溶栓治療[9]；不符合靜脈溶栓標準的，采用動脈溶栓治療；如果動脈血管持續閉塞則采用血管內血栓切除術；機械取栓采用美國心臟協會和美國卒中協會指南（2015年）[10]。對重組組織纖溶酶原激活劑禁忌的患者，直接采取血管內血栓切除術[11]。本研究經過本院倫理委員會批準，獲得所有受試者和（或）其家屬簽署知情同意書。

1.2 病史采集 收集213例急性缺血性腦卒中患者的人口學特征、臨床表現、既往腦血管病史（腦梗死、腦出血、癲癇以及溶栓、取栓史）、腦血管危險因素（高血壓（由治療史定義）、糖尿病、高膽固醇血癥（由治療史定義）、同型半胱氨酸血癥、易栓癥、房顫、冠狀動脈粥樣硬化）、實驗室和影像學檢查結果、缺血性卒中的嚴重程度、治療、轉歸及預后等信息。采用門診隨訪、電話隨訪及再入院等方式仔細詢問，并總結所有患者的臨床特征、影像學特點、治療方案及臨床預后。

1.2.1 輔助檢查 ①實驗室檢查：血常規、凝血實驗、血糖、血脂、血生化等。②影像學檢查：急性缺血性腦卒中患者在治療前、后和術后24 h內進行CT或MRI掃描，以評估血腦屏障破壞情況、梗死位置及面積、血管再通情況、顱內出血并發癥等。

1.2.2 其他輔助檢查 ①由我院取得卒中NIHSS量表證書的兩位神經內科醫師對AIS血管內治療術前、術后第3天和7天NIHSS量表評分記錄；②記錄梗死位置、治療方式以及再通情況；③對血管內治療治療后90 d進行改良mRS量表評分記錄。

1.2.3 血腦屏障破壞分析 由我院兩位放射學專業醫師進行圖像一致審查來確定血腦屏障破壞及其位置。血腦屏障破壞定義為血管內治療后立即顱腦CT或CTA掃描上出現造影劑滲漏的高密度病變[12-14]，24 h內顱腦CT掃描高密度區減低，而腦梗死出血轉化為持續高密度病變。顱內出血并發癥定義為CT掃描24 h內持續的高密度灶[10]。高密度區域是由于血腦屏障通透性增加，造影劑向細胞外擴散形成的[15-17]。這些高密灶與顱內出血性病變不同，因為它們選擇性地定位在灰質（皮層或基底節區）中，并且對鄰近結構幾乎沒有影響。

1.3 統計學方法 采用IBM SPSS 26.0進行統計學分析。正態分布的計量資料采用±s表示；偏態分布的計量資料以中位數 （四分位數）[M（QL,QU）]表示。組間分類變量用檢驗，連續變量采用t檢驗，偏態分布采用Mann-Whitney U檢驗。相關性采用Spearman相關分析，研究血腦屏障破壞的獨立預測因子和預后危險因素，使用logistic回歸分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 人口學特征 共納入急性缺血性腦卒中患者213例，其中血腦屏障破壞組130例（61.0%），血腦屏障未破壞組83例（39.0%）。接受血管內治療靜脈溶栓80例、取栓21例、橋接治療112例。與血腦屏障未破壞組相比，在有糖尿病病史（P=0.006）、隨機血糖水平升高（P＜0.001）、入院時NIHSS高評分（P＜0.001）、橋接治療（P＜0.001）以及心源性栓塞（P＜0.001）的患者中血腦屏障破壞的發生率明顯升高。血腦屏障破壞組在年齡、性別、既往高血壓和高膽固醇血癥病史與血腦屏障未破壞組相比差異沒有統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 急性缺血性腦卒中患者人口學特征

2.2 血腦屏障破壞獨立預測因子的多因素logistic回歸分析 將所有變量做單因素logistic回歸后將P＜0.1高血壓、糖尿病、NIHSS評分、頸動脈閉塞和（或）大腦中動脈閉塞、心源性栓塞和橋接治療變量，納入多因素logistic回歸方程提示，心源性栓塞、NIHSS評分增加4分、頸內動脈和（或）大腦中動脈閉塞以及橋接治療是血腦屏障破壞的獨立危險因素（P＜0.05）。 見表 2。

表2 急性缺血性腦卒中血腦屏障破壞獨立預測因素的多因素logistic回歸分析

2.3 血腦屏障與入院NIHSS評分的相關性 提示血腦屏障破壞與入院NIHSS評分之間的具有相關性（P＜0.001），但相關系數（|r|=0.148）小于 0.3，表明入院NIHSS評分與血腦屏障破壞之間相關程度為極弱相關或無相關。

2.4 多因素logistic回歸分析預后獨立危險因素將入院NIHSS、血腦屏障是否破壞、心源性栓塞、糖尿病和血壓等因素納入多因素logistic回歸方程提示，血腦屏障破壞（OR=3.245，P＜0.001）、入院NIHSS（OR=1.101，P＜0.001）、心源性栓塞和糖尿病均為急性缺血性卒中患者預后不良的獨立危險因素。見表3。

表3 急性缺血性卒中預后危險因素logistic回歸分析

2.5 血腦屏障破壞對臨床預后的影響 與對照組相比，急性缺血性腦卒中患者血管內治療后早期神經功能改善（P＜0.001）和 90 d臨床預后（P＜0.001）更差，90 d 內死亡率（P＜0.001）和出血性并發癥（P＜0.001）的風險較高。見表4。

表4 急性缺血性腦卒中血腦屏障破壞對臨床預后的影響

3 討論

本研究中血腦屏障破壞在急性缺血性卒中患者中發生率約61%，其臨床預后更差與較高的死亡率和出血并發癥的風險相關。本研究中觀察到的血腦破壞頻率與之前的研究相似[15，18]。在最近的研究中發現這種現象與微導管造影劑注射方式有關[14，19]。此前研究表明，入院NIHSS高評分、頸內動脈閉塞和（或）大腦中動脈閉塞被認為是血腦屏障破壞的預測因子，在本研究中還描述了心源性栓塞以和橋接治療獨立預測因子。既往研究發現，治療后CT掃描未見血腦屏障破壞，提示出血并發癥的風險小[4]。另一項研究結果表明，血腦屏障破壞是出血性轉化和惡性水腫的獨立預測因子[20-21]。除此之外，本研究發現血腦屏障破壞與卒中后死亡獨立相關。因此，急性缺血性卒中患者血管內治療后，評估血腦屏障破壞可能成為新的臨床預后預測因子，對臨床預后、死亡率和出血轉化具有很強的獨立預測價值。

目前，評估血腦屏障破壞的方法包括磁共振成像、計算機斷層掃描、免疫熒光或免疫組織化學等。但目前用于臨床實驗主要有磁共振成像[12，22-23]和計算機斷層掃描[4，13]，通過檢測靜脈注射低分子量造影劑外滲定性評估BBB破壞。動態對比增強（dynamic contrast-enhanced，DCE）MRI或 CT 與合適的藥代動力學模型結合，可以對全腦BBB破壞的區域進行定量和定位。此外DCE-MRI和DCECT兩種模型的滲透率具有可比性，兩者可交互使用[12]。既往研究發現，在AIS沒有治療的情況下，30%患者在MRI上顯示出血腦屏障破壞，并與嚴重程度、再灌注損傷和出血轉化有關[24-25]。最近研究表明，治療前輕微血腦屏障破壞的患者，其治療后的腦實質內血腫風險低。但患者有嚴重的血腦屏障破壞，出現腦實質內血腫的風險增加[26]。雖然治療前的影像學評估可能提示治療后出血風險，但血管內治療后評估血腦屏障破壞程度，會給我們提供更多的預測性信息。因此，急性缺血性腦卒中血管內治療后的CT平掃對血腦屏障功能評估，更有助于確定哪些患者有出血轉化的風險和不良的臨床預后。如果治療后沒有出現血腦屏障破壞，在情況允許下可更早和更強的抗血栓治療。本研究的局限性，目前尚沒有檢驗血腦屏障破壞的統一標準。事實上，通過動態觀察造影劑在實質內滲出用MRI或CT評估血腦屏障通透性，并不嚴謹。由于血液可能被密度更高的造影劑掩蓋，因此無法確定造影劑中是否存在血液。盡管如此，高密度區域還是微血管通透性完整性損傷的結果[27]。

本研究結果表明，急性缺血性腦卒中患者血管內治療后血腦屏障破壞患者的臨床預后更差，并與卒中后死亡獨立相關。急性缺血性腦卒中血管內治療后評估血腦屏障，可能對臨床診療及預后分期起重要作用。