中國帕金森病輕度認知障礙的診斷和治療指南（2020版）☆

中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組

中國醫師協會神經內科醫師分會帕金森病及運動障礙學組

認知功能障礙是帕金森病（Parkinson disease，PD）較為常見的非運動癥狀之一，包括帕金森病輕度認知障礙（mild cognitive impairment in PD，PD-MCI）和帕金森病癡呆 （Parkinson disease dementia，PDD），其中PD-MCI是PDD的獨立危險因素[1]。PD-MCI發病率高，并可在PD早期出現。流行病學研究顯示PD-MCI的患病率高達40%[2]，在新診斷的PD患者中發病率達30%[2]，PD-MCI每年進展為癡呆的幾率為6%～15%。PD患者認知功能障礙進展至PDD時，已嚴重影響患者社會功能及生活質量，因此，PD-MCI早期診斷及早期干預具有重要的臨床意義。

近年，PD-MCI日益受到關注，然而，我國尚缺乏專門針對PD-MCI患者的診斷和治療指南，臨床醫生對PD-MCI的認識不足，也缺乏相應的診療規范及指引。為規范我國PD-MCI的診療實踐并促進其臨床及機制研究，專家組依據國內外相關文獻和臨床研究結果，制定了我國PD-MCI診斷和治療指南，以期更好地指導臨床實踐，規范PD-MCI的診斷和治療。

1 PD-MCI的概念

PD-MCI為PD認知功能正常和PDD之間的中間狀態，隨時間發展可向PD認知功能正常或PDD雙向轉化[3]。PD-MCI 5年內向PDD進展的轉化率約39%～50%，而11%～27.8%PD-MCI患者認知功能轉歸正常[4]。PD-MCI是指PD患者主觀感覺到認知功能下降，或存在照料者報告，或臨床醫師觀察到的主觀認知功能下降，且經神經心理測試證實存在客觀認知功能損害，但其認知功能障礙嚴重程度未達到PDD的標準，尚不影響患者獨立的日常生活能力[5]。

當PD患者主觀感覺到認知功能減退，而神經心理測試結果顯示認知功能正常時，被定義為PD主觀認知減退（subjective cognitive decline，SCD）或PD主觀認知主訴（subjective cognitive complaints，SCC），兩者為同一概念[6]。PD-SCD被認為是PD認知障礙的臨床前期階段，長期隨訪研究顯示，PD-SCD轉化為PDD的風險顯著高于無主觀認知下降的PD患者[7]。

2 PD-MCI病理特征及發病機制

尸檢病理研究提示PD認知障礙患者皮層同時存在 α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-Syn）廣泛沉積、阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）樣的病理改變及皮層下微血管病變等其中一種或多種復合的病理改變，其中AD主要病理特征為β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積和神經纖維纏結[8-9]。研究顯示，超過1/3的PD患者在皮質有β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，但該蛋白沉積可能只是一個中間過程或結局，還需要更多的分子機制研究。一項尸檢研究顯示[10]，近60%PDD患者病理上存在路易小體和Aβ斑塊，而同時存在路易小體、Aβ斑塊及神經纖維纏結三種病理改變的患者僅占3%。同時合并有Aβ斑塊及路易小體沉積的PD患者的認知功能惡化更快，生存期更短。

PD-MCI發病機制目前尚未完全明確。除了上述α-Syn和Aβ蛋白異常沉積繼發的突觸損傷外，神經遞質傳遞障礙在PD-MCI的發病機制中亦起到重要作用。其中皮層、Meynert基底核乙酰膽堿能受損可能與后部皮層相關認知障礙有關，如視空間功能障礙、言語流暢性等；中腦-皮層通路的多巴胺能受損主要與執行功能障礙有關；藍斑去甲腎上腺素能受損可能與警覺性、認知靈活性下降等有關；中縫核5-羥色胺能受損可能與情緒障礙、幻覺等有關[11]。此外，腦微血管病變和低灌注導致的腦白質損害在PD認知障礙發病機制中可能也起到了重要作用[12]。

3 PD-MCI的危險因素

臨床研究發現，年齡大、男性、教育程度低、運動癥狀嚴重、伴有嗅覺減退、抑郁、快速眼動期睡眠行為障礙等非運動癥狀，與PD-MCI的發生相關[13]，這些危險因素的把握有助于臨床醫師判斷。

4 PD-MCI的臨床特點

PD的臨床癥狀包括運動癥狀和非運動癥狀兩部分，其中認知障礙是PD常見的非運動癥狀之一。在PD病程中，輕度認知障礙可出現于疾病早期，甚至早于運動障礙出現。PD-MCI通常隱匿起病，緩慢進展，隨著病情進展，PD-MCI可逐漸進展為PDD。PD-MCI存在明顯的臨床異質性，可表現為記憶力、注意力及工作記憶、執行功能、語言能力及視空間能力中單個或多個認知域受損。這與 AD源性MCI不同，后者主要表現為近期記憶力下降。

根據受損認知域的不同可對PD-MCI進行亞型分型，可分為單認知域遺忘型MCI和單認知域非遺忘型MCI、多認知域遺忘型MCI和多認知域非遺忘型MCI。PD-MCI患者中以多認知域受損亞型較為多見。既往研究顯示，PD-MCI中非遺忘型MCI比遺忘型 MCI更為常見[14-15]，LANSCAPE研究報告單認知域非遺忘型在PD-MCI中占比39.4%，而多認知域遺忘型占比30.5%，多認知域非遺忘型占比23.4%，單認知域遺忘型僅占6.7%。而較為近期的幾項研究結果則相反，顯示PD-MCI中遺忘型較非遺忘型更為常見，多認知域遺忘型占比達39.1%，而多認知域非遺忘型占比 33.3%[2，16]。 2012 年國際運動障礙協會（Movement Disorder Society，MDS）協作組提出，遺忘型和非遺忘型的分類并不能確切反映出PD-MCI的認知損害特點，建議按其受損的具體認知域進行精細分類，以便對每個亞型更好地進行研究，分類舉例：PD-MCI單認知域受損（執行功能）、PD-MCI多認知域受損（記憶力、視空間功能）[5]。

在單項認知域受損中，執行功能受損最為常見，占比20%以上，注意力及工作記憶、視空間能力受損亦較為常見[15，17]。其中執行功能受損是PDMCI患者中最為特征性的認知損害，與額葉-紋狀體環路的完整性破壞有關，臨床主要表現為認知靈活性、計劃、概念的形成、工作記憶以及學習能力等受損。由于執行功能障礙會嚴重影響患者的社會行為，故臨床主訴最為常見，一般表現為較難完成日常及常規任務，尤其在執行較為復雜的任務，需整合有一定次序的多個步驟時，執行功能損害尤為突出。PD-MCI患者記憶功能的損害主要表現為短時記憶與瞬間記憶受損，長時記憶受損不明顯，另外與數字相關的記憶功能，如數字順序記憶和數字計算能力保持相對完整。PD-MCI患者視空間障礙可表現為視覺運動速度變慢，視覺記憶力下降、以及視覺綜合分析能力、運動協調能力和空間抽象能力下降。PD-MCI患者的語言命名及語義理解能力在疾病早期可保持完整，但其語言的組織能力和流暢性會受到一定程度的影響。

推薦意見：

①應詳細詢問病史，了解PD患者運動癥狀和認知障礙的發生時間先后，了解認知障礙的具體表現，了解認知功能障礙對日常生活能力的影響。

②推薦對患者進行一般體檢和神經系統檢查，以便排除其他系統疾病及神經系統疾病伴發的認知障礙。

5 PD-MCI的輔助檢查

PD-MCI目前仍缺乏公認的理想診斷標志物，單項生物標志物的診斷敏感性和特異性不理想。神經心理評估是PD-MCI診斷的重要輔助檢查，其中認知功能評估可為PD-MCI的認知功能損害程度提供客觀證據。體液標志物及影像學檢查、腦電圖、事件相關電位檢查可為判斷PD-MCI的轉歸和預后提供一定參考價值，聯合檢測多種生物標志物可能提高預測價值，是將來研究的潛在方向。

5.1 神經心理評估

5.1.1 整體認知功能評估 推薦以下臨床測量學特征 （效度和信度）較為理想的三個量表用于評價PD整體認知功能：蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）、 帕金森病認知功能評定量表（Parkinson disease cognitive rating scale，PD-CRS）、Mattis 癡呆評定量 表-2（Mattis dementia rating scale-2，MDRS-2）。PD 簡易精神狀態量表（mini-mental Parkinson，MMP）和 PD 致殘量表-認知分量表（scales for outcomes in Parkinson disease-cognition，SCOPA-COG）是專門為評價PD患者認知功能而設計的量表，但兩者量表中記憶力檢查的權重過高，而執行功能、視空間能力等認知域評價的權重不夠。簡易精神狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE）為臨床上廣為應用的整體認知功能篩查量表，但其對PD執行功能、視空間功能障礙的檢測不夠敏感。可考慮使用 MMP、SCOPA-COG和 MMSE作為 PD整體認知功能評估量表，但使用時需注意量表的缺點，謹慎解釋評價結果[5，18]。

5.1.2 針對各個認知域的詳細評估 為了解PD患者認知損害累及的具體認知域并對PD-MCI進行亞型分型，需對患者進行記憶力、執行功能、注意力、語言及視空間能力5個認知域的認知功能進行詳細評估，推薦用于PD各認知域評估的量表見表1[5]。

表1 PD各認知域評估量表推薦

5.2 體液標志物 大多數研究發現，PD-MCI患者腦脊液中Aβ42水平低于認知正常的PD患者，且腦脊液中低水平的Aβ42與PD患者認知功能惡化相關，可作為預測PD-MCI向PDD轉化的獨立預測因子。而PD-MCI患者腦脊液中總tau（t-tau）或磷酸化tau（p-tau）水平研究尚無一致性結果。但有研究顯示，腦脊液中Aβ42與t-tau比值（Aβ42/t-tau）降低與PD執行功能、注意力、記憶力等認知功能下降有關，對預測PD認知障礙發生有一定價值[19]。目前大多數研究提示腦脊液中總a-Syn（t-a-Syn）與PD-MCI患者認知功能下降無明確相關性，仍需進一步研究明確[20-21]；腦脊液中寡聚體a-Syn（o-a-Syn）與PD認知功能的相關研究較少，一項縱向隨訪研究顯示[20]，PD患者腦脊液中o-a-Syn水平升高，而t-a-Syn水平下降，因此oa-Syn/t-a-Syn比值對PD認知障礙的診斷和預測作用值得未來進一步研究。

目前針對PD-MCI外周血標志物研究尚較少。有研究報道，外周血中尿酸濃度降低與PD患者認知功能惡化及PD-MCI發生有關[22-23]。PDMCI患者血漿中磷脂水平高于認知正常的PD患者[24]。低水平的表皮生長因子、胰島素樣生長因子對PD患者認知功能下降有一定預測價值[22]。這些初步的研究結果尚需要進一步研究確認。

5.3 神經影像學檢查

5.3.1 頭顱磁共振檢查 磁共振（magnetic resonance，MR）平掃檢查對于排除卒中、中毒、腦炎等病因繼發的帕金森綜合征具有重要作用。而針對PDMCI，其頭顱MR的結構和功能的改變有一定的臨床參考價值。

5.3.1.1 結構性改變 包括灰質和白質的結構改變。可采用基于體素的形態學分析法 （voxelbased morphometry，VBM）和皮層厚度分析（cortical thickness analysis）等方法分析PD患者灰質結構改變。與正常對照或認知正常的PD患者相比，PD-MCI患者可出現海馬、杏仁核（邊緣系統）的灰質體積下降，且灰質萎縮與認知功能下降相關，海馬的容積下降對PD-MCI或PDD的發生有一定的預測價值[22，25]。

分析PD患者白質結構改變可采用彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）檢查。與認知正常的PD患者或正常對照相比，PD-MCI患者可出現胼胝體、扣帶回、放射冠、上縱束及下縱束等纖維束的白質微結構改變；前瞻性研究提示白質微結構損傷與PD-MCI的發生及認知功能惡化有關[26-28]。

5.3.1.2 功能性改變 功能性磁共振（functional MRI，fMRI）可用于檢測PD-MCI患者靜息狀態或執行任務時的局部腦區神經元活性及不同腦區之間功能的關聯性。靜息狀態時，PD-MCI患者可出現右側額下回、扣帶回后部等腦區間功能連接增加，可能是認知功能損害的代償表現[29-30]。進行工作記憶或執行功能訓練任務時，PD-MCI患者可出現前扣帶回、尾狀核、前額葉皮質的激活減弱[22]。

質子磁共振波譜分析 （proton magnetic resonance spectroscopy，p-MRS）可用于檢測腦內某些特定的代謝產物變化，如N-乙酰天冬氨酸鹽（N acetylaspartate，NAA）、膽 堿 （choline，Cho）和肌酸（creatine，Cr），從而反映神經元、細胞膜完整性和能量代謝情況。PD-MCI患者可出現枕葉NAA/Cr比值下降，扣帶回后補Cho/Cr比值升高[22，31]。

5.3.2 正電子發射計算機斷層掃描（PET）及單光子發射計算機斷層成像（SPECT）檢查 可考慮采用匹茲堡化合物 （Pittsburgh compound-B，PiB）-PET評估PD-MCI患者Aβ負荷或采用多巴胺轉運體 （dopamine transporter，DAT）-PET/SPECT 評估黑質-紋狀體多巴胺能通路損害情況。18F-FDG PET研究顯示，PD患者枕葉、頂葉下部的葡萄糖攝取減少，且與認知功能下降有關，可預測認知障礙的發生。另外可采用SPECT評估PD-MCI患者的腦血流灌注情況，研究顯示PD-MCI患者皮層，尤其是頂葉、顳葉，可出現局部的腦血流灌注下降[32]。

目前針對PD-MCI患者的PET及SPECT研究不多，PET及SPECT檢查對PD-MCI診斷的臨床價值尚不確定，可用于進行臨床科學研究[22]。

5.4 神經電生理檢查 腦電圖（electroencephalography，EEG）可用于檢測PD-MCI患者的腦電背景活動和節律變化。與認知正常的PD患者相比，PD-MCI患者可出現額區的θ波活動增加及顳區α 波活動減少等表現[22，32-33]。

事件相關電位（event-related potentials，ERPs）反映認知事件刺激時患者的皮層反應，其中P300可作為檢測認知功能的客觀指標。PD-MCI患者可出現P300波幅降低或潛伏期延長等表現[34-35]。

5.5 基因檢測 目前研究報告了一些基因的多態性位點與PD認知功能及PD-MCI的發生有關，如攜帶APOE e4等位基因的PD患者執行功能比非攜帶者差[36]；PD患者中，COMT基因 Val158Met位點上基因型為met/met的患者執行功能差于基因型為val/val的患者[37-38]。GBA基因多態性亦與PD認知障礙存在相關性[22]。

推薦意見：

①推薦PD患者采用適用的神經心理量表進行整體認知功能評估；有條件的醫療單位可對PD-MCI患者進行執行功能、工作記憶及注意力、視空間、語言及記憶力5個認知域的詳細認知評估。

②推薦對PD-MCI的患者應進行血常規、肝腎功能、甲狀腺功能、葉酸、維生素B12、梅毒抗體、艾滋病抗體等血液學檢查，排查其他疾病繼發的認知障礙；

③結合患者意愿，有條件的醫療單位可考慮行腦脊液Aβ42檢測。

④應進行頭顱 MR檢查，包括 T1WI、T2WI、FLAIR序列，有條件的情況下可考慮進行VBM、DTI序列檢查和功能磁共振檢查。對沒有條件進行MR檢查的單位，亦可行CT檢查。

⑤推薦PD-MCI患者行腦電圖檢查；有條件的醫療單位應進行事件相關電位檢查。

⑥目前尚無足夠證據推薦PD-MCI患者作常規基因檢測。

6 PD-MCI的診斷

目前PD-MCI診斷仍主要基于臨床診斷，參考2012年MDS發表的PD-MCI診斷標準[5]，依據患者臨床表現、適用的神經心理評估等輔助檢查，進行兩種模式的診斷，即簡略評估模式和綜合評估模式，依據這兩種模式均可以診斷 PD-MCI，但兩者的診斷確信程度及臨床特征描述程度有所不同。

必備條件：根據中國帕金森病診斷標準（2016版）[39]確診PD，患者主訴或被觀察者發現在PD的基礎上出現認知功能的下降，隱匿起病，經神經心理學測試證實有認知損害的證據，認知損害尚不足以影響日常生活功能獨立性。

排除標準：根據MDS診斷標準診斷為PDD，存在認知損害的其他原發性病因，存在可以顯著影響認知功能測試的PD相關的其他癥狀。

簡略評估模式簡單易行，便于臨床篩查，但不能對PD-MCI進行亞型分型。其診斷要求適用于PD的整體認知功能評價量表存在異常或至少2組有限的神經心理學量表存在異常。

綜合評估模式較詳盡，更適用于臨床科學研究。其診斷要求采用正規全面的神經心理學測驗，包含PD-MCI相關的執行功能、工作記憶及注意力、視空間、語言及記憶力5個認知領域，且每個領域至少包含兩項測驗，必須存在兩項測驗異常（低于正常標準的1～2個標準差），即單一認知領域中的兩項異常，或不同認知領域中的兩項異常，綜合評估模式可均等地評估所有認知域，提高敏感度和確信度，且可進行PD-MCI亞型的分類。推薦用于PD各認知域評估的量表詳見表1。

推薦意見：

①PD-MCI的診斷應建立在明確的PD診斷基礎上。

②PD-MCI的診斷應基于客觀的認知評估結果，需排除PDD。

③可根據臨床需求及客觀條件采用簡略評估或綜合評估模式進行PD-MCI診斷。推薦采用適用的整體認知功能評估量表對所有PD患者進行簡略評估。推薦有臨床研究需求或有條件的醫療單位對PD-MCI患者進行認知功能的綜合評估，包括執行功能、工作記憶及注意力、視空間、語言及記憶力5個認知域，且每個認知域至少采用2個不同的量表。

④推薦對PD-MCI患者進行1年以上的隨訪，以明確PD-MCI轉歸和預后。

7 PD-MCI的治療推薦

PD運動癥狀的治療可參考《中國帕金森病治療指南（第四版）》[40]。PD-MCI中認知功能障礙的治療分為藥物治療和非藥物治療。

本指南根據國內外相關研究、指南、共識等文獻，針對PD-MCI現有干預措施進行了總結。在循證醫學原則指導下，證據等級和推薦強度標準參考國際指南、常用標準及牛津循證醫學中心證據分級和推薦強度系統，并結合我國國情和可操作性而制定（見表2）[41]。需要注意的是，循證醫學證據只是治療決策中的一個參考依據，臨床工作中仍需根據患者個體化需求，綜合考慮干預手段的可獲得性、價格以及安全性、患者個體化需求、治療目標等其他因素制定治療方案。

表2 證據等級、推薦強度標準

7.1 藥物治療

7.1.1 膽堿酯酶抑制劑

7.1.1.1 卡巴拉汀 卡巴拉汀膠囊3～12 mg/d已被證實對PDD治療有效[42-43]（1級證據）。而對于PD-MCI，一項納入28例患者雙盲、交叉設計的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）顯示卡巴拉汀透皮貼劑4.6～9.5 mg/d治療PD-MCI患者，其臨床整體印象、整體認知功能方面的療效有優于安慰劑的趨勢，但未達統計學差異[44]（2級證據），卡巴拉汀對PD-MCI的療效有待大型RCT進一步明確。

7.1.1.2 多奈哌齊 一項探討多奈哌齊5 mg/d對PD非癡呆患者精神癥狀及認知功能療效的雙盲的RCT顯示，多奈哌齊未能改善PD精神癥狀（主要終點指標），但可改善簡易智力狀態檢查量表（MMSE）及韋氏記憶量表評分（次要終點指標）[45]（2級證據），多奈哌齊對PD-MCI的療效有待進一步研究明確。

7.1.1.3 加蘭他敏 加蘭他敏 8 mg每天兩次治療PDD可能有效[46]（2級證據）。而一項雙盲RCT顯示，加蘭他敏緩釋劑 16～24 mg/d對PD非癡呆患者的記憶、注意力、執行功能、視空間及語言能力多個認知域未顯示出改善作用[47]（2級證據）。加蘭他敏對PD-MCI的療效有待大型RCT進一步明確。

推薦意見：卡巴拉汀透皮貼劑及多奈哌齊對改善PD-MCI的認知功能可能有效，但缺乏高級別的循證證據（B級推薦），確切療效有待進一步研究明確；加蘭他敏緩釋劑改善PD-MCI認知功能尚缺乏確切證據（B級推薦），有待進一步臨床研究。臨床上可結合患者個體化需求考慮使用膽堿酯酶抑制劑治療。

7.1.2 雷沙吉蘭 有三項雙盲的RCT研究評估雷沙吉蘭對PD認知功能的影響，但結果不一致。其中一項RCT研究結果顯示雷沙吉蘭1 mg/d組與安慰劑組的SCOPA-COG評分無統計學差異，雷沙吉蘭未能改善PD-MCI患者的整體認知功能[48]（1級證據）。另兩項RCT研究探討了雷沙吉蘭對PD非癡呆患者的執行功能、注意力、記憶力、視空間能力及語言能力的療效，其中一項研究結果顯示雷沙吉蘭1 mg/d可改善PD非癡呆患者的執行功能和注意力（1級證據）[49]，而另一項研究結果顯示雷沙吉蘭組與安慰劑對照組上述五個認知域的認知測試結果無統計學差異（1級證據）[50]。

推薦意見：雷沙吉蘭可改善PD運動癥狀，但尚無充分證據表明雷沙吉蘭對PD-MCI整體認知功能有改善作用（A級推薦）。雷沙吉蘭對執行功能和注意力可能有改善作用（B級推薦），有待更大樣本量的RCT進一步研究證實。

7.1.3 美金剛 兩項RCT研究評價美金剛20 mg qd對PDD整體臨床療效，主要評價指標為臨床整體印象改變評分 （clinical global impression of change，CGIC），但兩項研究結果并不一致，其中一項研究報道的大型RCT結果顯示美金剛未能改善PDD患者的CGIC評分（1級證據）[51]，而另一項研究報告美金剛雖然不能改善CGIC評分，但對情景記憶與注意力的改善與安慰劑有統計學差異（2級證據）[52-53]。尚缺乏美金剛在PD-MCI患者人群中的相關療效研究。

推薦意見：美金剛對PD-MCI的療效尚缺乏研究證據（D級推薦），有待進一步研究確定。

7.1.4 其他藥物 一項小型RCT研究探討了肌酸聯合輔酶Q10治療對改善非癡呆PD患者認知功能的療效，結果顯示肌酸聯合輔酶Q10治療對MoCA評分改善優于安慰劑組[54]（2級證據）。

一項隨機對照研究報告，多奈哌齊、丁苯酞、奧拉西坦及銀杏葉提取物四種藥物聯合治療（“雞尾酒”療法）對PD癡呆患者的MoCA評分改善優于多奈哌齊單藥治療[55]（2級證據）。目前尚缺乏丁苯酞針對PD-MCI人群的療效研究。丁苯酞對PD認知障礙的作用有待進一步研究明確。

國內有一項小樣本研究顯示胞二磷膽堿可改善PD-MCI患者的MoCA評分，提示胞二磷膽堿可能可延緩PD-MCI患者認知功能下降速度（3級證據）。國內有兩項小樣本研究顯示艾地苯醌對PD-MCI患者的認知功能可能有改善作用（4級證據）。國內有一項小樣本研究顯示銀杏葉可改善PD-MCI患者的MMSE和MoCA評分（4級證據）。國內有兩項小樣本研究顯示尼莫地平可改善PD認知障礙患者的MMSE或MoCA評分（4級證據）。

一項小樣本研究顯示，奧拉西坦可改善PDD和血管性癡呆患者的言語流暢性測試評分[56]（3級證據）。目前尚缺乏奧拉西坦針對PD-MCI人群的療效研究。

推薦意見：

①初步研究顯示艾地苯醌、胞二磷膽堿、銀杏葉提取物和尼莫地平對PD-MCI患者認知功能可能有改善作用（C級推薦），但缺乏高級別的循證證據，確切療效有待進一步研究明確。

②藥物聯合治療（“雞尾酒”療法）改善PDMCI認知功能可能有效，如肌酸聯合輔酶Q10治療，或聯合使用丁苯酞、奧拉西坦及銀杏葉提取物治療（C級推薦），但缺乏高級別的循證證據，確切療效有待進一步研究明確。

③其他治療方法有待進一步研究。

7.2 非藥物治療 近年來，PD認知障礙的非藥物治療手段受到越來越多的關注，包括認知訓練（cognitive training，CT）、 重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、 經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、舞蹈、有氧運動等。但普遍來說，目前PD認知障礙非藥物治療研究多為小樣本、低質量研究，其確切療效有待將來進一步大樣本、高質量研究確定。

7.2.1 認知訓練 認知訓練是指通過對不同認知域和認知加工過程的訓練來提升認知功能、增加認知儲備。認知訓練可以針對記憶、注意和執行加工過程等一個或多個認知域開展訓練，可以采用紙筆式或計算機化的訓練形式[57]。一項開放標簽的隨機對照研究顯示，持續4周的計算機化的認知訓練聯合運動功能康復對PD-MCI患者的MMSE及MoCA評分的改善優于單純的運動功能康復[58]（2級證據）。一項隨機雙盲對照試驗研究顯示，持續6周的計算機化的注意力訓練可改善PD患者的注意力[59]（2級證據）。另一項隨機雙盲對照試驗顯示，持續4周的基于多媒體軟件及紙筆的聯合認知訓練可改善非癡呆PD患者的注意力、信息處理速度、執行功能、記憶等認知功能[60]（2級證據）。還有一項研究報道，紙筆式針對性認知訓練可提高PD-MCI患者的定勢轉換能力[61]（2級證據）。

推薦意見：較為一致的證據顯示認知訓練可改善PD患者的認知功能，其中針對執行功能、注意力和工作記憶能力的認知訓練可能改善PDMCI患者相應認知域的認知功能，推薦有條件的醫療單位對PD-MCI患者進行認知訓練（B級推薦）。

7.2.2 經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）tDCS是一項新興的非侵入性神經調控技術，它可能通過調節突觸可觸性、參與炎癥調控和調節局部血流量等多種途徑改善認知功能。一項小樣本隨機對照雙盲試驗報告了左側及右側背外側前額葉皮質 （dorsal lateral prefrontal cortex，DLPFC）的 tDCS對 PD-MCI患者認知障礙的治療作用，結果顯示左側及右側DLPFC刺激后執行功能測試結果均優于對照組 （假刺激組）（2級證據）[62]。

有三項隨機對照試驗探討了在基于計算機技術的認知訓練基礎上，聯合左側DLPFC tDCS治療對PD-MCI患者的注意力、執行功能、視空間、語言及記憶力多個認知域的作用，結果顯示tDCS聯合認知訓練治療可改善PD-MCI患者的注意力、記憶力及執行功能 （均為2級證據）[63-65]。而一項隨機對照試驗顯示，物理治療基礎上聯合左側DLPFC tDCS治療可改善PD-CRS評分及言語流暢性評分（2 級證據）[66]。

推薦意見：左側DLPFC tDCS可改善PD-MCI患者的執行功能及注意力，有條件的醫療單位可考慮對PD-MCI患者進行左側DLPFC tDCS治療或tDCS聯合認知訓練治療（B級推薦）。

7.2.3 重復經顱磁刺激治療（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS） rTMS亦是一種非侵入性神經調控技術，它基于電磁感應與電磁轉換原理，其線圈磁場產生感應電流刺激神經元引發系列生理、生活活動[67]。一項隨機對照雙盲試驗結果顯示雙側DLPFC高頻（20 Hz）rTMS治療未能改善PD-MCI患者的總體認知功能（2級證據）[68]。最近一篇meta分析報告，rTMS未能改善PD的總體認知功能，需要擴大樣本進一步研究[69]。另一項隨機雙盲對照試驗評估雙側DLPFC高頻（25 Hz）rTMS治療對非癡呆PD患者執行功能的作用，結果顯示右側DLPFC rTMS可改善倫敦塔測試結果，而左側DLPFC rTMS無類似改善作用（2級證據）[70]。

爆發脈沖刺激（theta burst stimulation，TBS）是rTMS的另一種刺激模式，是一種固定頻率脈沖嵌套在另一種固定頻率脈沖中的刺激模式。一項隨機對照試驗結果顯示，左側DLPFC高頻TBS（50 Hz）可改善PD-MCI患者整體認知功能，主要歸因于視空間功能的改善（2級證據）[71]。另一項隨機對照雙盲試驗顯示，左側DLPFC高頻TBS（50 Hz）單次刺激不能改善執行功能和工作記憶測試（2級證據）[72]。

推薦意見：右側DLPFC高頻rTMS可能有助于改善PD認知障礙患者執行功能（B級推薦）；rTMS對改善PD整體認知功能尚缺乏確切證據（B級推薦），有待進一步臨床研究；左側DLPFC高頻TBS刺激對改善PD-MCI患者整體認知功能可能有效（B級推薦）。rTMS治療PD認知障礙靶點、參數尚不一致，確切療效有待高質量研究進一步確定。

7.2.4 有氧運動 有兩項隨機對照試驗探討了有氧運動 （臥式運動踏車）對PD患者認知功能的影響，結果均顯示，與僅進行日常活動的對照者相比，臥式運動踏車可改善PD患者的執行功能（2級證據）[73-74]，有一項臥式運動踏車的非隨機對照試驗也得出類似結果（3級證據）[75]。一項小樣本隨機對照試驗結果顯示，跑步機訓練可改善PD患者的額葉功能評定量表 （frontal assessment battery，FAB）評分，即改善執行功能（2 級證據）。

推薦意見：有氧運動對改善PD患者執行功能可能有效，推薦PD-MCI患者進行適當的有氧運動，如臥式運動踏車（B級推薦）或跑步機訓練（C級推薦），確切療效有待高質量研究進一步確定。

7.2.5 舞蹈 一項對照試驗探討了探戈訓練對PD患者整體認知功能及視空間能力的影響，結果提示12周的探戈訓練可改善PD患者視空間能力，但不能改善整體認知功能（4級證據）[76]；而另一項隨機對照試驗結果提示探戈訓練有改善MoCA評分的趨勢，但差異未達到統計學意義（3級證據）[77]。

推薦意見：探戈訓練對改善PD患者視空間功能可能有幫助（C級推薦），對整體認知功能改善有待進一步研究（C級推薦），確切療效有待高質量研究進一步確定。

參與討論專家名單（按姓氏筆畫排序）：

萬新華（中國醫學科學院北京協和醫院）、王麗娟（廣東省人民醫院）、王堅（復旦大學附屬華山醫院）、王含（中國醫學科學院北京協和醫院）、王青（南方醫科大學珠江醫院）、王春喻（中南大學湘雅二院）、王振福（解放軍總醫院第二醫學中心）、王曉平（上海交通大學附屬同仁醫院）、王濤（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院）、王銘維（河北醫科大學第一醫院）、葉民 （南京醫科大學附屬明基醫院）、葉欽勇（福建醫科大學附屬協和醫院）、樂衛東（四川省人民醫院）、馮濤（首都醫科大學附屬天壇醫院）、劉衛國（南京腦科醫院）、劉藝鳴（山東大學齊魯醫院）、劉春風（蘇州大學附屬第二醫院）、劉軍（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）、劉振國（上海交通大學醫學院附屬新華醫院）、盧宏（鄭州大學第一附屬醫院）、盧曉東（杭州師范大學附屬醫院）、田玉玲（山西醫科大學第一醫院）、孫圣剛（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院）、孫相如（北京大學附屬第一醫院）、朱曉冬（天津醫科大學總醫院）、楊任民（安徽中醫藥大學）、楊新玲（新疆醫科大學第二附屬醫院）、肖勤（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）、鄒海強（中國人民解放軍南部戰區總醫院）、吳云成（上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院）、吳逸雯（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）、張玉虎（廣東省人民醫院）、張克忠（南京醫科大學第一附屬醫院）、張寶榮（浙江大學醫學院附屬第二醫院）、張振濤（武漢大學人民醫院）、張振馨（中國醫學科學院北京協和醫院）、吳卓華（廣州醫科大學附屬第一醫院）、許二赫（首都醫科大學宣武醫院）、陳生弟（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）、陳先文（安徽醫科大學附屬第一醫院）、陳偉（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院）、陳玲（中山大學附屬第一醫院）、陳彪（首都醫科大學宣武醫院）、陳海波（北京醫院）、陳蕾（天津市環湖醫院）、邵明（廣州醫科大學附屬腦科醫院）、沈岳飛（廣西醫科大學第一附屬院）、蘇聞（北京醫院）、羅曉光（深圳市人民醫院）、羅蔚鋒（蘇州大學附屬第二醫院）、承歐梅（重慶醫科大學附屬第一醫院）、金莉蓉（復旦大學附屬中山醫院）、胡興越（浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院）、郭紀鋒（中南大學附屬湘雅醫院）、徐評議（廣州醫科大學附屬第一醫院）、顧平（河北醫科大學第一醫院）、唐北沙（中南大學附屬湘雅醫院）、高中寶（中國人民解放軍總醫院第二醫學中心）、陶恩祥（中山大學孫逸仙紀念醫院）、黃衛（南昌大學附屬第二醫院）、商慧芳（四川大學華西醫院）、梁秀齡（中山大學附屬第一醫院）、梁戰華（大連醫科大學附屬第一醫院）、崔桂云（徐州醫科大學附屬醫院）、彭國光（重慶醫科大學附屬第一醫院）、焦玲（貴州醫科大學附屬醫院）、蔣雨平（復旦大學附屬華山醫院）、程焱（天津醫科大學總醫院）、謝安木（青島大學附屬醫院）、靳令經（同濟大學附屬同濟醫院）、蔡曉杰（北京醫院）、薛崢（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）