Ⅲ期結腸癌患者術前外周血淋巴細胞與單核細胞比值與其預后的關聯

陳 雪，汪國風，吳方團，劉澤盛，方士英

(1.皖西衛生職業學院，安徽 六安 237000；2.安徽省六安市人民醫院腫瘤醫院，安徽 六安 237005；3.安徽醫科大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230032；4.皖西學院，安徽 六安 237012)

隨著居民生活環境及飲食結構的變化，結直腸癌的發病率逐漸增加。結直腸癌死亡率較高，僅次于肝癌，每年的病死率大約為152/10萬[1]。同時結直腸癌患者在被確診時往往伴隨區域淋巴結的轉移，影響其術后治療效果。5年的生存率較低，尤其是Ⅲ期結腸癌患者，僅為50%左右[2]。有研究報道腫瘤患者自身的免疫狀態和炎性因子與其術后的預后效果存在一定關聯，其中術前外周血淋巴細胞與單核細胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)作為機體炎性細胞淋巴細胞和單核細胞的組合體，可能與結直腸癌、胃癌和肺癌等多種實體腫瘤的預后有關[3-4]。有研究結果表明，LSR可能是反映結直腸癌患者預后恢復狀況的指標之一[5]。本研究對某院2013年1月—2016年12月收治的110例Ⅲ期結腸癌患者進行隨訪，探討術前LMR分布情況及其對Ⅲ期結腸癌患者預后恢復的影響，為臨床上改善和提高Ⅲ期結腸癌患者術后治療效果提供科學指導。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年1月—2016年12月由某腫瘤醫院收治的110例Ⅲ期結腸癌患者作為本次研究的對象，其中67例男性，43例女性，年齡43—78歲。病例的入選標準：1)經病理學檢查確診為Ⅲ期結腸癌的患者；2)經結腸癌根治手術治療，術后行XELOX(奧沙利鉑、卡培他濱)方案化療；3)臨床和隨訪資料完整的患者。排除標準：1)合并嚴重疾病(肝硬化、腎部疾病或腫瘤)的患者；2)術前接受新輔助化療的患者；3)術后3個月內因非腫瘤原因死亡的患者。所有患者均接受結腸癌根治手術治療，且術后病理及隨訪資料完整。患者在手術前均簽署了知情同意書。

1.2 評價指標及隨訪

本次研究主要評估結腸癌根治術患者術前LMR及其預后情況，根據患者術前血清LMR水平，通過受試者工作特征曲線(ROC)進行LMR截點判斷Ⅲ期結腸癌患者術后3年生存情況，從而得出截點值為4.23，根據ROC曲線下面積最大時的血清LMR截點值將患者分為兩組，其中LMR<4.23組58例，LMR≥4.23組52例，比較兩組患者的臨床病理學特征，包括腫瘤部位、腫瘤大小、TNM分期、腫瘤分化程度及術前癌胚抗原水平。在患者出院后2年內每3～6月復查一次，2～3年內每6～12個月復查一次，主要隨訪患者的生存情況、常規化驗檢查、腫瘤標志物水平及其他輔助檢查，預后指標采用3年生存率評估。截至2019年12月，共隨訪患者106例患者(96.36%)，隨訪時間為10～36(中位數31)月。

1.3 統計學方法

本次研究主要采用軟件SPSS 20.0進行資料的整理分析，計數資料的表示采用頻數或率，采用卡方檢驗分析患者臨床病理因素與術前LMR的關聯，以及LMR對患者3年生存率的影響。使用ROC曲線來判斷LMR的截點，并采用多因素Cox回歸分析影響Ⅲ期結腸癌患者預后的獨立因素。檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 該院110例Ⅲ期結腸癌患者不同LMR水平的臨床特征比較

根據所納入110例患者的LMR水平，通過ROC曲線分析出LMR的最佳截點為4.23，其中LMR<4.23組患者58例，LMR≥4.23組患者52例。LMR<4.23與LMR≥4.23組Ⅲ期結腸癌患者在年齡、性別、腫瘤分化程度及腫瘤TNM分期等特征上差異無統計學意義(P>0.05)，右半結腸腫瘤、腫瘤≥4cm及術前癌胚抗原水平≥5μg/L的Ⅲ期結腸癌患者LMR較低(P<0.05)，具體見表1。

表1 影響110例Ⅲ期結腸癌患者術前外周血淋巴細胞與單核細胞比值(LMR)的單因素分析[n(%)]

2.2 影響Ⅲ期結腸癌患者預后的單因素分析

該院110例Ⅲ期結腸癌患者中，共完整隨訪106例患者(96.36%)，隨訪時間為10～36(中位數31)月。所隨訪的人群3年總生存率為89.62%，LMR<4.23組患者及LSR≥4.23組患者3年生存率分別為83.64%及96.08%，差異具有統計學意義(P<0.05)。將年齡、性別及單因素分析中影響Ⅲ期結腸癌患者預后的因素(腫瘤部位、腫瘤大小及LMR)納入Cox多因素分析中，結果表明腫瘤部位、腫瘤大小及LMR為影響Ⅲ期結腸癌患者預后的獨立因素(P<0.05)，相對于LMR<4.23組患者，LMR≥4.23組患者發生死亡的風險為1.693(1.112～2.574)。具體見表2、表3。

表2 影響Ⅲ期結腸癌患者預后的單因素分析

表3 Ⅲ期結腸癌患者預后的多因素Cox回歸分析

圖1 Ⅲ期結腸癌患者術前LMR<4.23與LMR≥4.23組生存曲線比較

3 討論

近些年來，學者逐漸關注機體炎性細胞在腫瘤發生、發展及預后評估之間的作用，例如淋巴細胞、單核細胞及中性粒細胞等。叢喜亮等研究結果表明Ⅱ～Ⅲ期老年胃癌患者術前外周血淋巴細胞與單核細胞比值(LMR)對其預后存在一定的預測價值，較低的LMR提示患者預后不良的風險增加[6]。閆傳武等研究也提示術前LMR與高級別T1期膀胱癌患者預后有關[7]。同時王秀娟研究探討了術前LMR對上皮性卵巢癌患者預后的作用，也得出低LMR的患者預后較差的結論[8]。然而臨床上關于結腸癌患者術前LMR與其預后關聯的研究較少，Deng等研究結果表明LMR對于直腸癌患者預后的預測較中性粒細胞與淋巴細胞比值和血小板與淋巴細胞比值更加準確[9]，同時Chan等的研究納入分析了1623名腸癌患者[10]，也得出了同樣的結論。因此本次研究進一步探討Ⅲ期結腸癌患者術前LMR分布情況及其對Ⅲ期結腸癌患者預后恢復的影響。

機體內的淋巴細胞是消滅腫瘤轉移灶及殘留腫瘤細胞的關鍵炎性細胞，已有研究報道淋巴細胞與卵巢癌患者的預后有關[11]。淋巴細胞主要通過浸潤到腫瘤微環境中來發揮抗腫瘤的作用。當機體淋巴細胞含量較少時，導致機體CD4+輔助性淋巴細胞下降和CD8+抑制性細胞上升[12]，其參與的機體抗腫瘤反應能力會相應減弱，從而引發機體腫瘤細胞的迅速增殖生長，影響患者的預后。同時，單核細胞的增加與腫瘤的預后存在密切關聯，單核細胞可以通過巨噬細胞釋放能促進腫瘤生長和轉移的細胞因子[13]，包括血管內皮生長因子、表皮生長因子及腫瘤壞死因子-α，從而促進腫瘤的侵襲轉移，降低機體抗腫瘤免疫細胞的抵抗能力。因此作為淋巴細胞和單核細胞的綜合反映指標，LMR的降低反映機體淋巴細胞的降低及單核細胞的增加，說明機體較高的腫瘤負荷及免疫抑制狀態，從而促進了機體腫瘤所誘導的炎性反應，有利于腫瘤細胞的生長轉移。

本次研究通過ROC曲線得出LMR的最佳截點為4.23，關于Ⅲ期結腸癌患者術前血清LMR的單因素分析結果顯示，右半結腸腫瘤、腫瘤≥4cm及術前癌胚抗原水平≥5μg/L的Ⅲ期結腸癌患者LMR較低，同時關于Ⅲ期結腸癌患者預后的多因素Cox風險比例回歸分析結果表明，LMR為Ⅲ期結腸癌患者預后的獨立影響因素(HR=1.693，95%CI：1.112～2.574)，與陳建勛的研究結果相似[14]，其關于研究258例Ⅲ期結腸癌患者術前血清LMR與預后的結果顯示，術前LMR較低的患者預后效果較差。在腫瘤的發生、發展過程中，炎性細胞發揮著重要的作用，如參與腫瘤細胞的增殖、脫落及遷移[15]。有研究報道稱LMR還可預測彌漫大B細胞淋巴瘤及濾泡性淋巴瘤患者的預后情況[16-17]，表明LMR能反應機體免疫以及腫瘤微環境并且對腫瘤患者具有獨立的預后意義，可作為判斷患者長期生存預后的指標。

綜上所述，Ⅲ期結腸癌患者血清中LMR水平可能是影響Ⅲ期結腸癌患者預后的獨立因素。目前臨床上在對Ⅲ期結腸癌患者進行治療過程中，需要關注預后相關的生物標志物，來更好的評估和優化癌癥患者的治療效果。LMR在臨床上檢查操作方便且價格相對低廉，可以考慮用于臨床上對癌癥患者預后的評價。本次研究結論受限于單中心回顧性研究的設計，且樣本量不足，仍需多中心大樣本的前瞻性研究進行驗證。