基于數據挖掘總結通絡法治療糖尿病周圍神經病變的組方規律

張 侗，鄭曙琴

(1.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110032；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧 沈陽 110032)

糖尿病周圍神經病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病的一種高度流行并發癥之一。一般來說糖尿病病程在10年以上，常會有明顯的臨床糖尿病神經病變發生，據統計顯示DPN在糖尿病患者中的患病率最高可達96%[1]，且近年來的發病年齡呈年輕化趨勢，是糖尿病患者非創傷性截肢的最主要原因之一，給糖尿病患者帶來巨大的痛苦[2]。臨床上，DPN主要表現為糖、脂質代謝紊亂，繼而誘發細胞增生以及微血管病變，臨床主要表現為四肢麻木、疼痛等感覺異常和肢體無力的運動障礙，進展嚴重時可發展為糖尿病足甚至壞疽，甚者可致殘、致死[3]。西醫治療此病大多采用營養神經、改善微循環等對癥治療，尚缺乏特異性的治療措施，亦無特效治療方法和藥物，且多數藥物均有一定的不良反應，故單純運用西藥很難取得理想效果，目前以中西醫結合為最佳治療方案[4]。

糖尿病周圍神經病變可歸于中醫“消渴痹證”范疇，是消渴病日久不愈、病情遷延而發病。此病具有“久”“痛”“頑”“雜”等特點，與久病入絡相關，《素問·繆刺論》言：“今邪客于皮毛，入舍于孫絡，留而不去，閉塞不通，不得入于經，流溢大絡而生奇病”，所以又可將其歸于“絡病”范疇[5]。從經絡臟腑辨證上看，此病的主要病位在經絡，其病機可劃分為不通則痛與不榮則痛。消渴日久產生痰、濕、瘀等實邪瘀滯絡道，脈絡不通則見肢體麻木、疼痛等證。消渴日久氣血虧虛，經絡失養，不榮則痛則出現乏力、疼痛、四肢溫度下降、肌膚干燥等證[6]。

目前基于數據挖掘探討糖尿病周圍神經病變的組方用藥規律已有很多研究，本研究從通絡法著手，以中醫文獻為基礎，參考現代醫家治療糖尿病周圍神經病變的治療方法，借用中醫傳承輔助平臺探討通絡法治療糖尿病周圍神經病變的組方規律，為臨床治療糖尿病周圍神經病變提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻收集

檢索策略：進入CNKI、維普、萬方數據庫；高級檢索以“中醫藥”“中藥”“中西醫結合”以及“糖尿病周圍神經病變”為檢索詞，檢索期限2010年1月-2020年5月；以人工篩選的方式選取運用“通絡法”治療糖尿病周圍神經病變的文獻，共檢索和收錄83首方劑，建立數據庫。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①名醫經驗、個案、臨床試驗研究；②不同作者對同一位醫家進行經驗總結僅選取1篇(方劑組成選基本方)。

排除標準：①綜述、Meta分析、動物實驗等類型的文獻；②采用中藥注射劑或中醫外治法進行治療；③中藥復方記錄不全，或僅記載藥物，無藥物劑量。符合上述1項即排除。

1.3 中藥名稱標準化

為保證數據的可靠準確，以《中藥大辭典》為標準，對所收錄文獻中涉及的藥物名稱進行規范化處理，使其更加可靠，如：“黑順片”統一為“炮附子”，“元胡”統一為“延胡索”，“熟地”統一為“熟地黃”等。

1.4 數據挖掘

運用中醫傳承輔助平臺系統，將所檢符合要求的方藥錄入其中建立數據庫，為保證數據準確，由雙人對數據進行分別核實。通過軟件中“數據分析系統”等方式，對所檢方劑進行分析，如藥物出現頻次、藥物性味歸經等。

2 結果

2.1 藥物頻次統計

對錄入數據庫的83首方劑中131味中藥進行頻次統計，發現使用頻率最高達65次，最低僅1次。其中頻次>15的中藥共有7味，排在前五位的分別是黃芪、當歸、雞血藤、川芎、赤芍(表1)，出現頻率20%以上藥物有17位。其中養血活血藥包括當歸、雞血藤、赤芍；活血化瘀藥包括牛膝、桃仁、紅花、地龍、水蛭；行氣通脈藥包括黃芪、白術健脾；黃芪補益三焦之陽氣，當歸補血和營。氣為血之帥，氣行則血行，體現了氣與血的關系，以及“治病必求于本”的理念，同時更是順應了 DPN發病“氣血虧虛不榮則痛”與“不通則痛”的虛實病機。

表1 通絡法治療DPN的藥物頻次 (n)

2.2 通絡法治療糖尿病周圍神經病變藥物功效分類及使用頻次

從用藥分布來看，以活血化瘀、補虛藥出現頻率最高，而其中補虛藥又以補氣補血之品多見，功效包括活血、化瘀、補氣、養血等，解表藥位居其后。考慮到糖尿病的發病基礎是“陰虛為本，燥熱為表”，而DPN是在糖尿病的基礎上發展而來，故陰虛日久化熱，耗傷津液，導致氣血津液虧虛，氣虛推動無力易發生瘀血阻滯經絡導致不通則痛，血虛不能濡養經絡發生不通則痛；燥熱內盛，損傷脾胃，中土受損，津液運化失司，水濕內停，同時燥熱耗傷津液，煎灼津液為痰，痰瘀互結，加重不榮則痛。同時外感濕熱或寒濕，日久煉濕成痰，阻滯氣機運行，形成瘀血，形成痰濕瘀血阻滯經絡。加之“消渴”日久不愈，久病入絡，陰陽俱損，發為瘀血，可見瘀血既是病理因素，又是病理產物[7]，故在DPN治療的過程中，通絡法非常重要。蟲類藥搜風透骨，具有良好的通絡作用，可改善患者四肢麻木疼痛等癥狀。見表2。

2.3 組方規律

對所納入的83首方劑進行組方分析，以總結“組方規律”。將“支持度”設為25、“置信度”設為0.6，從而得到表3，并在此基礎上進行規律分析得到表4。可見出現頻率最高的 2味藥對為黃芪-當歸、雞血藤-黃芪；3味藥組合為雞血藤-黃芪-當歸。當歸、雞血藤均具有補血活血、調經止痛等功效，對于因血虛導致的不通則痛；血瘀導致的不榮則痛均有明顯療效，且藤類藥能深入脈道精髓，可到達肢體遠端改善肢體酸麻疼痛。黃芪甘、微溫，歸脾、肺經，具有補氣健脾利尿消腫等功效，補氣以行滯，對于經絡不通的糖尿病周圍神經病變，氣行則血行，血行則經絡通。

表2 通絡法治療DPN的藥物功效分類與使用頻次

表3 常見藥對 (n)

表4 規則分析

2.4 藥物四氣、五味及歸經

四氣五味為中藥的偏性，中醫運用藥物偏性糾正身體陰陽平衡。本研究對所納入方劑的四氣五味進行統計，以指導臨床用藥。根據系統分析發現，四氣從多到少依次為溫、寒、平、涼、熱(表5)。消渴痹證陽虛型是臨床常見類型，中醫認為，人體各種功能均是陽氣的體現，消渴日久，陰損及陽，陽氣失于溫煦、推動，氣化無力，致血脈不利、水液不化，最終導致瘀血痰濁叢生[8]。這與本研究中溫藥使用頻率不謀而合，溫藥能溫化痰濁，溫經通絡。五味從多到少依次是甘、苦、辛、酸、咸、澀，《黃帝內經》提出“辛甘發散為陽，酸苦涌泄為陰”，指出了甘味為陽有緩急的作用，對于DPN的不榮疼痛具有榮養作用，辛甘化陽對于不通則痛具有溫通作用；歸經從多到少依次是肝、脾、心、腎、肺、胃、膀胱、大腸、膽、心包、小腸、三焦(表6)。肝藏血、脾統血、心主血對于血液的體內運行與對經絡的營養至關重要。

表5 四氣、五味頻次統計 (n)

表6 歸經統計 (n)

2.5 新方分析

對所錄入數據庫的數據，依托系統熵層析聚類分析，將“相關度”設置為10、懲罰度設為2，進行分析，提取結果得到新組合，用EXCEL格式導出。見表7。

表7 聚類分析

3 討論

3.1 通絡法的應用

《素問·調經論篇》指出：“五臟之道，皆出于經隧，以行血氣。血氣不和，百病乃變化而生，是故守經隧焉。”經絡的循行不僅可溝通臟腑、體表以及肢節官竅，更是將整個機體聯合成一個密不可分的整體，還可反映機體的生理及病理變化。朱丹溪指出：“麻為氣不至，木為血不榮，氣血不足，則麻木不仁。”《脈絡論》指出：“絡脈遍布全身，是廣泛分布在臟腑組織間的網絡系統，而廣義絡脈可分為氣絡和脈絡兩種。”葉天士提出“大凡絡虛，通補最宜”之說。中醫認為糖尿病日久，導致絡脈不通是DPN的根本病因，對于有形痰瘀阻滯導致的不通則痛運用活血化痰通絡法治療；對于糖尿病日久經絡失養導致的不榮則痛則運用補氣養血通絡法治療。在臨床上兩種方法治療DPN往往都能取得滿意的療效。

3.1 糖尿病周圍神經病變的中醫病機

糖尿病周圍神經病變是因糖尿病日久，耗傷氣陰，陰陽氣血虧虛出現不榮則痛，或血行瘀滯，脈絡痹阻所致不通則痛，按照氣虛挾瘀或陰虛挾瘀→氣陰兩虛挾瘀→陰陽兩虛挾痰瘀經絡受阻的規律而演變[9]。同時不通則痛與不榮則痛常同時出現，這與本研究中運用補氣、養血、活血、化痰以通經的藥物頻率不謀而合。

3.2 用藥規律

本研究通過數據挖掘技術對現代醫家運用通絡法治療糖尿病周圍神經病變的83首方劑經行分析，使用頻率超過15次的藥物有17種。基于中醫傳承輔助平臺分析，得到17種常用藥對、1組3味藥物組合，并對藥物四氣五味、歸經進行分析，對不通則痛引起的DPN疼痛，不榮則痛引起的DPN酸麻進行了多角度分析，討論了通絡法治療糖尿病周圍神經病變的組方用藥規律，為臨床提供了借鑒和參考。

3.3 新方分析

通過軟件進行復雜系統的熵聚類分析，挖掘出核心組合和候選的新方組合。分析得到3個潛在的新方組合。新方1：由白僵蠶、黃精、威靈仙、生地、麥冬、白術組成，具有益氣養陰、祛風濕通絡的功效，適合于氣血兩虛、風濕阻絡的患者，通過補益氣血、祛風濕之法達到通經絡的功效。糖尿病日久導致氣血兩虛，氣虛則體內水液無法正常運行，導致水濕的產生阻滯經絡出現麻涼刺痛，本方針對這一證型的病因病機得出治療新方。從單味藥物來看也是所選方劑中出現頻次較高的藥物，并且展現出一系列關聯性，說明益氣與活血的藥物組合對于治療此證效果甚佳。現代藥理研究發現，白僵蠶具有降低血糖、抗凝、抗血栓、促進微循環的作用[10]。新方2：由桃仁、川芎、紅花、茯苓、山藥、澤瀉、丹皮組成，具有健脾利水、活血通絡的功效，痰濁是糖尿病發病的土壤，瘀血痰濁是導致糖尿病周圍神經病變的病理基礎[11]。此方適用于形體肥胖、脾虛痰濕壅盛、痰瘀互結、脈絡不通的患者，痰瘀祛則百脈得以宣通，經絡得以通暢，現代藥理學研究顯示桃仁、紅花對藥具有降低血糖、改善末端血液循環[12]、促進微小血管修復等療效[13]。新方3：由附子、細辛、干姜、忍冬藤、牛膝、炙甘草組成，具有溫經散寒的功效，糖尿病日久導致陽氣虧虛，陽虛寒凝，靜脈阻滯，則經絡不榮則痛和不通則痛同時出現，此方適合于素體陽虛、經絡失于溫養的患者，陽氣充足則氣血運行通暢。參考現代藥理研究，附子、干姜具有延緩細胞凋亡、提高細胞活性、促進受損神經修復等作用[14]。新方從中醫不同角度治療DPN，符合現代臨床醫學對糖尿病周圍神經病變的臨床研究結果。

綜上所述，借助中醫傳承輔助平臺，對運用通絡法治療糖尿病周圍神經病變的用藥規律進行系統分析，對治療該病該證治法有了更深入的了解。隨著現代社會的不斷進步與發展，在現代數據系統的支持下，本研究希望能結合臨床醫師的理解分析，對運用通絡法從不通則痛與不榮則痛兩方面治療糖尿病周圍神經病變的用藥更精確、到位，為糖尿病周圍神經病變的臨床及科學研究提供新的參考依據，通過該平臺深入分析挖掘組方用藥規律，為臨床研發新藥提供技術支持。