糖尿病腎病發病機制及中醫藥治療研究進展

孫 越，劉 陽

(1.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110032；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧 沈陽 110032)

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是以高血糖為特征的一種代謝性疾病。在諸多并發癥中，由于腎小球血管受損、硬化等長期慢性微血管病變導致的糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)是最嚴重的并發癥之一。DN最終可發展為終末期腎病 (End stage renal disease，ESRD)，這也是導致糖尿病患者高死亡率的原因之一[1]。據統計，糖尿病患者中高達40%會發展為DN[2]。相關統計顯示，2016年我國DN患者高達2 430萬人[3]，給家庭和社會帶來了巨大經濟負擔，還給患者及其家屬帶來較大的心理壓力。但目前關于糖尿病腎病的西醫發病機制研究仍在進行中，尚未十分明確，仍未發現顯著延緩或控制DN進展的藥物。中醫藥關于該病的認識和治療古已有之，臨床研究表明中醫藥在改善癥狀、緩解腎組織病理進展等方面療效肯定。現將近年來相關研究進展概述如下。

1 西醫發病機制

1.1 miRNA

miRNA是一類內源性、具有調控功能的非編碼RNA，其在DN的病理過程中起到至關重要的作用[4]。miRNA的調控與DN的病理機制高度相關，且miRNA在未來很有可能成為評價腎損傷程度的生物標志物之一[5-6]。YI-CHUN TSAI等[7]通過實驗揭示miR-15b-5p的表達水平與小鼠腎小球損傷和腎細胞死亡呈正相關，實驗還招募了38位健康者和85位2型糖尿病患者，隨訪研究其尿液EV中miR-15b-5p的水平，結果提示尿液EV中miR-15b-5p的水平可預測糖尿病患者的腎損傷進程。mir-192在腎臟組織中高度表達有加速腎小球硬化、腎間質纖維化的作用[8]。B.-H.GAO等[9]發現miR-30c-5p通過下調DN中的JAK1可以明顯抑制高糖狀態下的上皮細胞-間充質轉化(EMT)和腎纖維化進程，這為DN的治療提供了可能的治療途徑。FARNOUSH KIYANPOU等[10]首次發現miR-208a-3p和miR-496a-3p在DN患者的腎臟皮質中顯著過表達，為將來的機制研究及藥物作用靶點提供了新方向。

1.2 高糖狀態與多種因素協同作用

高血糖是導致腎臟結構損傷所必需的因素，在過去幾十年的研究中，高糖狀態已被公認為是DN進展的主要驅動力之一，隨著研究的進一步深入，我們看到高糖狀態下的多因素協同作用。高糖條件下導致腎小球內血液狀態和血管通透性異常，導致毛細血管一氧化氮(NO)產生減少，從而導致血管緊張素Ⅱ敏感，最終導致纖維化[11]。另外，在長期高糖狀態下，可以導致線粒體超氧化物歧化酶過量釋放，這一過程被認為是血管損傷的主要途徑之一，此過程同樣可以導致細胞氧化還原失調和啟動氧化應激。蛋白激酶C(PKC)已被證實參與多數細胞功能，可以導致DN的病理生理過程；ICHIHARA A等[12]研究顯示高糖狀態在PKC激活過程中起著重要作用。

1.3 代謝途徑異常

1.3.1 PKC通路的激活 蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC) 家族由一組絲氨酸/蘇氨酸激酶組成，參與各種生理病理過程，其信號通路的異常在 DN發生發展中起到重要作用[13-14]。PKCα和 PKCβ作為經典PKC家庭成員與DN密切相關，在2型糖尿病大鼠模型中觀察到，PKCα和 PKCβ表達增加，促炎癥介質被釋放，腎臟出現微炎癥反應從而導致蛋白尿和腎臟纖維化[15]。同時也有研究提示，使用PKCβ抑制劑治療可以顯著減少糖尿病小鼠的GEC凋亡[16]。另外，在高糖條件下，活性氧中介物(ROS)與對其極為敏感的PKC活化之間產生作用，共同加重DN的進展[20]。

1.3.2 多元醇通路 多元醇通路是葡萄糖代謝途徑的一種，其限速酶為醛糖還原酶。在高糖狀態下，己糖激酶代謝途徑達到飽和，醛糖還原酶活性升高，機體多元醇通路被激活，細胞內過剩的葡萄糖經由該通路生成大量山梨醇，隨后山梨醇可被山梨醇脫氫酶(SDH)轉化為果糖，山梨醇和果糖堆積會激活氧化應激反應，導致GFR 降低、腎小球與近端腎小管損傷和蛋白尿等癥狀[17]。

1.3.3 AGEs的形成 晚期糖基化終末產物(AGEs)是在長期高糖狀態下葡萄糖與蛋白質、脂類和核酸發生一系列非酶性生化反應的產物，同樣在DN的發生發展中起著關鍵作用[18]。AGEs可通過增加 TGF-β、血管內皮生長因子(VEGF)和結締組織生長因子(CTGF)的產生，誘導IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子表達，增強氧化應激反應及細胞外基質生成，對腎臟產生損害。AGEs在腎臟基質的加速合成及沉積引起腎小球基底膜孔徑變大，通透性增加，進而導致蛋白尿。此外，有研究顯示AGEs的一些受體可以啟動AGEs的有害效應，如誘導TGF-β以及其他細胞因子的表達，從而介導上皮細胞纖維化。因此，AGEs不僅可以反映腎臟損傷程度，也被臨床認為是DN的發病機制之一。

1.4 氧化應激與多種因素協同作用

氧化應激是將高血糖與血管并發癥聯系起來的一個重要因素[19]。高糖引起ROS增加會引起靶組織的代謝攻擊，會破壞人體的抗氧化防御機制，過量的ROS會氧化各種生物分子，如DNA，蛋白質，碳水化合物和脂質，進一步加重氧化應激。且ROS增加會加劇足細胞缺失以及基底膜受損，破壞ECM的合成與降解之間的動態平衡，促使腎小球細胞外基質蓄積、系膜區擴張，促進糖尿病腎病的發展。PKC分子結構中富含對氧化還原敏感的半胱氨酸，對ROS極為敏感[20]。在糖尿病患者血糖濃度高的狀態下，多種因素相互作用、相互協同，多條代謝通路都引起氧化應激，而ROS的增多又能進一步活化相關代謝通路，互為因果，形成惡性循環，最終加劇了腎組織的代謝損傷[21]。

1.5 足細胞損傷

足細胞損傷是DN患者在疾病早期出現的重要特征。高葡萄糖可增加組蛋白去乙酰化酶4[22]的表達，從而引起去甲腎上腺素的脫乙酰化。脫乙酰化后，Nephrin成為泛素化的靶標，導致其被26S蛋白酶體降解，惡化了糖尿病患者的足細胞穩態和腎功能。Nephrin 是最早發現的足細胞裂孔膜蛋白分子之一，其表達異常將會影響腎小球濾過生理功能及屏障架構，從而導致尿蛋白形成或腎小球硬化。

1.6 自噬

自噬是真核細胞的一種生命現象，是在相關蛋白和基因調控下，為了維持細胞內環境穩定的一種分解過程[23]。機體正常狀態時，自噬活性水平較低，只有受到各種刺激，如細胞外營養成分變化、細胞內代謝壓力變化及生長因子濃度等改變時，其會被大量激活[24]。自噬不足是有害的，過度自噬同樣有害。AMPK調控自噬的機制是當細胞處于饑餓、缺氧等不利條件時，細胞內AMP/ATP的比值會升高，引起一些AMPK的上游蛋白如肝素酶B1 (LKB1)和鈣/鈣調蛋白激酶β(CaMKKβ)的活化，進而磷酸化AMPK，激活自噬[25]。因此在糖尿病高糖環境下，其活性必然受到抑制，導致自噬受損。

1.7 炎癥反應

發生在全身或局部的炎癥反應已經被公認為是促成DN結構惡化的重要因素之一[26]。研究顯示，糖尿病患者血清中炎癥標志物明顯升高[27]；當身體收到來自內部或外部的刺激時，樹突狀細胞(DCs)啟動炎癥反應對抗未知的威脅[28]，隨后激活一系列轉錄因子如IRF7、NF-κB、IRAK和TGF-β1，轉錄因子的增加募集中性粒細胞且改變周圍細胞的行為[29]，最終導致腎臟結構改變。體外細胞實驗發現，TGF-β1具有誘導成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化的作用，因此TGF-β1介導了腎纖維化和DN的發生發展進程[30]。各種促炎癥因子增加，MAPK和DAG/PKC等通路激活，產生大量的炎癥因子與炎癥介質，加劇腎臟纖維化的產生，導致腎小球硬化，從而促進了DN的發生。

2 病因病機

中醫學認為DN可歸于“腎消”范疇，屬“消渴”之變證。因此DN的中醫病因病機應與“消渴病、消癉”類似。消渴病名首見于《素問·奇病論》，其指出“消渴”病因之一即是長期嗜食肥甘厚味，內生濕熱，郁蒸日久，津液暗耗，則轉為消渴。《素靈微蘊·消渴解》[31]言：“吳智淵，病消渴……日飲涼水石余，溲亦石余，其色白濁…天寒腿膝頗冷，善食善饑，數倍其常”，其中闡述了肺金不澤，則善消渴，說明不澤則燥熱內生是消渴病及腎消的基本病機；仝小林等[32]認為腎臟虧虛、瘀血內阻、痰濁內停是DN的基本病機；張文苑[33]總結陳銳教授治療DN的經驗得出脾腎兩虛、血瘀痰凝內阻是其基本病機；馮珍鳳等[34]認為脾腎虧虛，兼有濕熱瘀血是DN基本病機。可以看出雖然醫家對于DN的病機見解各異，但均以虛實標本為綱，病位以后天脾土與先天腎元兩虛為本，病理性產物實邪為標。中醫對于消渴及DN的認識已久，故中醫藥對于延緩DM向DN轉變以及治療大有可為，且中醫藥治療具有多靶點、多器官同時作用的特點。

3 中醫藥治療DN

3.1 中醫經方治療DN

這里的經方是指出現于醫圣張仲景所著《傷寒論》中的經典用方以及古代先賢總結的經驗用方。

加味瓜蔞瞿麥湯。盧翔等[35]通過學習《金匱要略》中主治腎氣虧虛、氣化失常所致水液代謝失調，聚積于體內而出現水腫的瓜蔞瞿麥湯，總結出在原方基礎上加味益氣利水之黃芪、活血化瘀之丹參(血不利則為水)、健脾調氣之陳皮而成加味瓜蔞瞿麥湯，并且聯合常規西藥治療Ⅲ～Ⅳ期DN患者30例，治療后總有效率、中醫證候積分、尿微量蛋白等均明顯優于對照組(P<0.01)。

金匱腎氣丸加減。王正[36]認為DN患者出現GFR降低、Upro增高主要是因為腎中元陽虛弱、溫化失司、清濁分泌功能失調，故選用經方金匱腎氣丸加黃芪、丹參、當歸等聯合常規藥物治療43例脾腎陽虛型DN患者，結果顯示與對照組相比，上面提及的指標以及中醫證候積分明顯改善，且具有明顯統計學意義(P<0.05)。同樣應用金匱腎氣丸治療DN，王獻[37]從“久病入絡”“瘀血內停”的角度出發，在金匱腎氣丸基礎上聯合桃紅四物湯(《醫宗金鑒》)，溫腎陽扶正氣的同時活血祛瘀拔出邪氣，二者相輔相成，治療后FBG、2 h PG、24 h尿蛋白、尿微量蛋白以及中醫證候積分均有所降低。

參芪地黃湯。郝堯等[38]在西醫常規治療的基礎上聯合參芪地黃湯(《雜病源流犀燭》)治療氣陰兩虛型早期DN患者54例，觀察兩組治療前后mALB、mALB/Ucr、ICAM-1、MCP-1、中醫證候積分等指標，試驗組指標改善明顯(P均<0.05)。鄭文彬[39]應用參芪地黃湯治療45例DN患者，結果觀察組FPG、2 h PG、UAER、BUN等指標以及中醫證候積分明顯低于對照組，且治療期間未發生不良反應，證實參芪地黃湯治療DN安全性較高。

3.2 自擬驗方治療DN

陳氏糖腎方。上海中醫藥大學附屬龍華醫院陳以平教授根據多年臨床經驗，提出DN基本病機為虛實夾雜，脾腎氣虛型和脾腎陽虛型較為常見，并以此立論創立了陳氏糖腎方[40]。杜曉妹等[41]以陳氏糖腎方為主聯合前列地爾治療35例DN患者，療程為6個月，結果發現治療組eGFR、SCr、UA、24 h PRO、mALB、FIB、血小板、血清ALB等指標明顯低于對照組(P<0.05)，且觀察到兩組均未發生腎臟替代治療、肝功能損傷等不良反應。

丹芪益腎湯。丹芪益腎湯是江蘇省鹽城市中醫院腎內科胡建萍醫師通過多年臨床治療DN經驗，并且以久病必然入絡思想立論而創立，該方扶正祛邪、補脾益氣、滋養金水、活血祛瘀。李藥菊[42]應用丹芪益腎湯治療氣陰兩虛兼血瘀型DN患者72例，對照組予渴絡欣膠囊，共治療12周，最后治療組有效率為94.44%，明顯高于對照組，中醫證候積分及24h尿蛋白定量水平顯示明顯降低。

黃龍固本湯。成都中醫藥大學國醫大師張發榮教授認為DN病位主要在肺脾腎，呈本虛標實的狀態，肺脾腎三臟本精虧虛，瘀毒、濁邪、水濕、風邪等實邪在標。代波等[43]在張教授思想指導下自擬黃龍固本湯聯合常規藥物治療40例DN患者，療程3個月，結果發現，治療后觀察組的ACR、Cr、BUN、HbA1c、FPG、PBG及中醫證候積分明顯降低(P<0.05)，證明早期T2DM導致的腎病，黃龍固本湯療效顯著。

仝小林三味小方。仝小林院士通過多年臨床鉆研，以“絡病”理論為基點，提出糖尿病發展至腎病階段，已然病久，腎絡藏邪、正氣虧虛、絡脈瘀阻、濁毒內蘊是DN主要病機。仝院士特別提到“非重劑不能祛沉疴”，黃芪、水蛭粉、大黃用量范圍大大超過常規。王新苗等[44]舉1例DN醫案，服藥3個月后復診血糖平穩，尿蛋白明顯下降，療效明顯。

3.3 中成藥治療DN

糖腎安。糖腎安是遼寧中醫藥大學附屬醫院王鎂教授從“后天補先天”角度出發，認為糖尿病腎病病位在脾腎，結合多年臨床經驗總結出的處方。李都[45]根據血清藥物濃度分為正常組、模型組、糖腎安低、中、高劑量組以及厄貝沙坦組6組，并且分別培養人腎小球系膜細胞。結果發現：糖腎安能夠激活 Nrf2/ARE 信號通路以發揮抗氧化應激作用，并抑制炎癥反應，保護腎臟免受損害；糖腎安可能通過促進細胞上清液中 Nrf2/ARE 通路相關因子轉移至細胞內，以保護腎系膜細胞，保護腎臟。因此，糖腎安合劑可以多靶點作用，保護腎臟及腎小球系膜細胞以減緩DN進程。

蓯蓉益腎顆粒。林苗等[46]在常規治療基礎上結合蓯蓉益腎顆粒治療觀察組老年T2DM腎病患者90例，治療后觀察組中醫證候積分明顯降低(P<0.05)；腎功能指標(尿mAIb、Scr、UAER、β2-MG、CysC、eGFR)、炎癥指標(hs-CRP、IL-6、TNF-α、IL-17A、IL-23)、血液流變學指標(WBV、PV、WBRV、MPAR、FIB)改善顯著優于對照組(P<0.05)；微循環指標(NO、6-Keto-PGF-1α)顯著高于對照組。研究顯示，蓯蓉益腎顆粒可以改善微循環障礙，減輕炎癥，改善腎功能，從而改善老年T2DM腎病。

升清降濁膠囊。蘇保林等[47]納入Ⅲ～Ⅳ期患者，治療組予口服升清降濁膠囊聯合基礎治療，對照組僅行基礎治療，治療組肌酐、尿素氮等指標及中醫證候積分下降明顯(P<0.05)，說明升清降濁膠囊可以有效改善腎功能，值得臨床推廣。

糖腎康膠囊。莫小書等[48]認為早期糖尿病腎病病機是脈絡瘀阻、氣陰兩虧，并以此為理論基礎，創糖腎康膠囊，予90例早期DN患者基礎藥物加糖腎康膠囊治療，對照組予常規藥物加厄貝沙坦片治療。治療組總有效率高于對照組(P<0.01)，血脂代謝指標及腎功能指標均明顯改善(P<0.01)，說明對于氣陰兩虛夾瘀型早期DN患者，糖腎康膠囊效果較好。

3.4 中藥及其提取物對DN的作用

黃芪。楊麗等[49]研究不同劑量下的黃芪對于STZ誘導的DN大鼠腎臟的作用，結果顯示黃芪組MDA、8-OHdG含量與AngⅡ、ET-1、TGF-β1及PKC水平明顯降低(P<0.05)，且得出黃芪對于大鼠腎臟保護及減輕氧化應激作用存在明顯劑量正相關效應關系。宋志霞等[50]應用黃芪甲苷作用于STZ誘導的DN大鼠腎臟組織，檢測大鼠肌酐、尿素氮、尿蛋白、PAS、Nephrin、Podocin、Desmin表達等，觀察足細胞結構變化。結果顯示：黃芪甲苷可顯著降低蛋白尿，改善腎臟病理損傷，各項指標改善明顯(P<0.05)。結果肯定黃芪甲苷的腎臟保護作用，并推測其可能是通過穩定足細胞裂孔隔膜蛋白 Nephrin 和 Podocin 來抑制腎臟損傷。

復方魚腥草。復方魚腥草包括魚腥草與牛蒡子兩種中藥成分。王海穎等[51]實驗研究復方魚腥草提取物對于DN小鼠腎損傷的作用，結果治療組小鼠腎組織p-JAK2、p-STAT3蛋白表達均有所降低(P<0.05)，說明魚腥草復合物提取物對糖尿病腎臟損傷具有改善作用。

葛根及其提取物。葛根作為傳統的中藥，在眾多治療消渴病的名方中都有葛根的存在，可見葛根治療消渴病的重要作用。龔頻等[52]應用葛根乙醇提取物灌胃DN小鼠模型，于第31天取血清及腎臟組織樣本，結果提示：灌胃給予提取物后，小鼠空腹血糖值明顯下降(P<0.05)，CRE、BUN和NAG均明顯下降，說明葛根醇提取物可以緩解DN小鼠病情惡化，且能夠減輕多因素造成的腎損害。葛根治療糖尿病及其并發癥的研究近年來備受關注。

黃連。SHENYU CAI等[53]通過研究DN小鼠的非編碼RNA CLYBL-AS2對比人DN患者血清的Inc CLYBL-AS2，從而發現，Inc CLYBL-AS2與miRNA-204-4P結合調節SNAI1誘導上皮-間質轉化(EMT)和纖維化的發生。同時他們還發現，黃連可以通過lncRNA CLYBL-AS2-miR-204-5p-SNAI1軸抑制糖尿病腎病的這一過程，進而達到改善和延緩糖尿病腎病的作用。研究不僅發現Inc CLYBL-AS2有希望作為DN的診斷和靶向治療標志，同時亦證明黃連治療糖尿病腎病的機制。

3.5 中醫外治法治療DN

穴位注射法。丁益[54]采用中藥黃芪注射液注射雙側足三里、腎俞穴結合溫脾補腎湯治療44例瘀血內阻型DN患者，結果治療組總有效率顯著高于對照組，FBG、2 h PG、HbA1c水平明顯降低，SCr、24 h UTP、UAER水平較對照組患者明顯降低。

中藥足浴。中藥足浴是將中藥本草配伍后放入熱水中浸出有效成分，并將雙足浸入其中使有效成分通過皮膚深入體內發揮作用，其具有較好的治療作用且無胃腸道等其他臟器的副作用。楊國彬等[55]綜述足浴輔助治療慢性糖尿病腎病，發現足浴可以改善睡眠質量、緩解皮膚瘙癢、改善水腫等。足浴作為輔助內服及其他外治療法治療糖尿病并發癥，其療效肯定。

4 結語

綜上所述，DN是在一定遺傳背景下，涉及高糖狀態下代謝紊亂、氧化應激、多種炎性介質、細胞因子釋放以及足細胞損傷等因素共同導致的慢性并發癥。然而其發病機制復雜不明，多因素共同參與、交互作用。所以，西醫藥較為單一的切入點治療已不能很好地延緩或控制DN的疾病進展。而以整體觀為指導思想的中醫藥恰好彌補了這一缺點，中醫藥治療DN具有療法豐富、辨證施法、三因制宜等獨特優點，還具有不同療法多管齊下、多層次、多靶點整體調整的特性，從而達到控制DN進展的明確效果。中醫藥治療DN療效顯著，歷久彌新，具有臨床進一步推廣、發掘及研究價值。但中醫藥治療DN的機制研究多局限于單一中藥或其單一成分，經方及驗方治療機制的復雜性及動態可變性，仍然是研究者將中醫藥向世界推廣并提供科學客觀依據的挑戰。深度挖掘DN中醫理論淵源，完善DN的病因病機和辨證分型的專家共識，盡可能深入研究了解其發病機制，給中醫藥防治DN提供更多理論依據及治療靶點，對于中醫藥走向世界具有重要指導意義。