中藥聯(lián)用ARBs治療高血壓病左心室肥厚療效性與安全性系統(tǒng)評價

王越悅，王鳳榮，王 帥

(1.遼寧中醫(yī)藥大學 研究生學院，遼寧 沈陽 110032；2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032)

2018年數(shù)據(jù)顯示我國已有2.5億高血壓病患者[1]，其中左心室肥厚患者約30%～35%，長期高血壓→左心室肥厚→心力衰竭已成為一條重要的事件鏈[2]。為降低心衰發(fā)生率和死亡率，降壓的同時勿忘高血壓左心室肥厚(LVH)的防治。ARB類藥物可作用于受體水平以阻斷RAAS系統(tǒng)，較ACEI類藥物更專一，中藥能多途徑、多靶點作用機體，修復心臟結(jié)構(gòu)和功能損害，但其對高血壓LVH的治療效果缺乏系統(tǒng)的大樣本研究。本研究采用系統(tǒng)評價的方法，探究中藥聯(lián)用ARBs 治療高血壓LVH的療效，旨在為臨床中西醫(yī)結(jié)合防治LVH提供更為可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究類型

隨機對照試驗(RCTs)，無論是否采用盲法，文種限中、英文。研究對象：納入符合高血壓病左心室肥厚的患者，其中高血壓病診斷標準參照《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[2]，LVH診斷標準：①IVST≥12 mm；②PWT≥12 mm；③LVMI：女性>120 g/m2，男性>125 g/m2[3]，年齡性別不限。

1.2 治療方法

干預組口服中藥制劑聯(lián)合ARBs，對照組口服ARBs，兩組患者血壓控制不達標時可加大西藥劑量或加服其他西藥降壓，兩組患者均有明確的治療周期。

1.3 結(jié)局指標

超聲心動圖指標：LVDd、IVST、PWT、LVMI；血壓指標：SBP、DBP；臨床癥狀；不良反應。

1.4 排除標準

①研究數(shù)據(jù)無法被準確提取或存在缺失；②若有多篇文獻對同一中藥或方劑進行報道，選擇報告數(shù)據(jù)最全面的研究。

1.5 檢索策略

計算機檢索從建庫至2019年12月31日PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)、維普、CBM、Wanfang Data數(shù)據(jù)庫的文獻。中文檢索詞為：中醫(yī)藥、中西醫(yī)、高血壓、肥厚等，西醫(yī)檢索詞為：TCM，hypertension，hypertrophy，left ventricular hypertrophy。檢索詞采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，同時追溯納入文獻的參考文獻以補充獲取相關(guān)文獻。

1.6 文獻篩選與資料提取

由兩名研究者獨立完成文獻篩選、資料提取并進行交叉核對，如遇分歧則討論解決。對于缺乏資料的文獻，盡量聯(lián)系原作者予以補充。提取資料包括：①納入研究基本信息：包括第一作者姓名、聯(lián)系方式、發(fā)表年份、國家；②研究對象的基本特征：樣本量、年齡、性別、病程及中醫(yī)證型等；③偏倚風險評價的關(guān)鍵要素；④具體干預措施及療程；⑤本研究結(jié)局指標相關(guān)的主要數(shù)據(jù)。

1.7 納入研究的偏倚風險評價

納入研究的偏倚風險評價參考Cochrane 手冊5.1.0版[4]，由兩名研究者獨立進行偏倚風險評價后交叉核對結(jié)果，如遇分歧則討論解決。

1.8 統(tǒng)計分析

采用Rev Man 5.3軟件進行系統(tǒng)評價，連續(xù)性變量效應指標采用均數(shù)差(MD)，二分類變量效應指標為相對危險度(RR值)[5]，各效應量均給出點估計值及95%CI。異質(zhì)性采用卡方(χ2) 檢驗分析(檢驗水準a= 0.1)，用I2評估質(zhì)異性大小，若P≥0.1和I2≤50%，使用固定效應模型進行Meta分析；反之則分析異質(zhì)性來源，排除明顯臨床和方法學的異質(zhì)性后，采用隨機效應模型。發(fā)表偏倚通過繪制漏斗圖直觀判斷。

2 結(jié)果

2.1 納入研究及文獻質(zhì)量評價情況

通過電子檢索共檢索到相關(guān)文獻2 006篇，剔除重復文獻759篇；閱讀文題和摘要，排除綜述、非RCT試驗，對照組用藥非ARBs等文獻共1 230篇；詳細閱讀剩余的17篇文獻，依據(jù)文獻質(zhì)量評價標準，排除重復藥物研究3篇，擇優(yōu)選擇1篇，排除無法獲得完整數(shù)據(jù)研究1篇，最終共有13個RCT納入本研究，計1 178例患者，其中干預組597例，對照組581例。文獻篩選流程及納入研究質(zhì)量評價分別見圖1、圖2。

納入的13項研究皆提及隨機分組，其中5項研究[7，9-10，14，16]說明使用隨機數(shù)字表法進行分組，兩篇研究提及按就診順序號分組[8，15]，余未進行說明。2篇研究[8，15]報道了分配隱藏方法，分別為順序編號及密封信封法。所有研究均未報道是否采用盲法。1篇研究[10]報道了病例退出情況。納入研究中干預組與對照組的基線資料均具有可比性。納入研究基本特征見表1。

2.2 中藥聯(lián)合ARBs治療LVH系統(tǒng)評價

2.2.1 逆轉(zhuǎn)LVH作用 納入的研究[6-18]對治療前后相關(guān)指標進行選擇性報道，包括LVDd、IVST、LVPWT及LVMI，各指標組間檢驗后均存在異質(zhì)性，皆采用隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示：LVDd (P=0.13，WMD=-1.72，95%CI:-3.95～ 0.52);IVST(P=0.009，WMD=0.44，95%CI:0.11～0.77);LVPWT(P=0.000 3，WMD=-0.91，95%CI:-1.40～-0.42);LVMI(P<0.000 1，WMD=-8.16，95%CI：-11.97～-4.34)；除LVDd組外，各指標組間均具有統(tǒng)計學意義(圖3-圖6)，顯示中藥聯(lián)用ARBs在逆轉(zhuǎn)LVH方面效果優(yōu)于單用ARBs。

2.2.2 降壓療效 納入研究中，分別有11篇研究報道了兩組患者治療前后的SBP[6-11，13-16，18]與DBP[6-11，13-14，16-18]。結(jié)果顯示：SBP(P=0.001，WMD=-6.40，95%CI:-10.35～-2.45);DBP(P=0.000 7，WMD=-4.37，95%CI:-6.90～ -1.84);SBP、DBP組間比較差異均具有統(tǒng)計學意義(圖7-圖8)，結(jié)果顯示ARBs聯(lián)合中醫(yī)制劑降壓效果更佳。

圖1 文獻篩選流程

圖2 納入研究質(zhì)量評價

表1 納入研究基本特征

2.2.3 臨床癥狀改善率 納入研究中有6篇[7，11，15-18]報道了臨床癥狀改善情況，I2=14%，故采用固定效應模型，(P<0.000 01，RR=1.21，95%CI:1.11～1.32)；組間比較差異具有統(tǒng)計學意義。分析結(jié)果顯示中藥聯(lián)用ARBs改善患者的臨床癥狀更有效(圖9)。

2.3 不良反應 納入研究中僅有2篇研究[9，17]報道了不良反應，不良反應均輕微，患者未退出研究。詳見表2。

2.4 發(fā)表偏倚

對以LVMI為效應指標的研究(圖6)進行漏斗圖繪制，圖形呈不完全對稱，提示納入研究存在一定發(fā)表偏倚(圖10)。

圖3 LVDd組間比較

圖5 LVPWT組間比較

圖6 LVMI組間比較

圖7 SBP組間比較

圖8 DBP組間比較

圖9 臨床療效組間比較

表2 兩組患者不良反應

圖10 LVMI 漏斗圖分析

3 討論

LVH是高血壓重要靶器官損害之一，約30%高血壓病患者合并左心室肥厚[19]，但其發(fā)病機制尚不明確，普遍認為與RASS系統(tǒng)調(diào)節(jié)及血流動力學改變相關(guān)，有效控制血壓可改善LVH[20]，但也有研究顯示左心室肥厚可出現(xiàn)于高血壓之前[21]。因此，降壓已不是臨床治療高血壓病的唯一目標，防治LVH及其他靶器官損害同樣重要。

中醫(yī)各醫(yī)家對于高血壓心室肥厚病因病機的認識大致相同，認為其病位在心，與肝脾腎三臟相關(guān)，責其高血壓病日久，以臟腑氣血陰陽虧虛為本，痰飲瘀火互結(jié)為標，屬本虛標實之證[22]。有研究表明陰陽兩虛患者的左室構(gòu)型改變更明顯，左心室肥厚的進程更顯著[23]，老年LVH患者以氣虛血瘀證更為多見[24]。考慮患病初期以陰虛火旺、肝陽上亢為主，久病陰損及陽，發(fā)為陰陽兩虛，“六十歲，心氣始衰”，老年患者心脾之氣虧虛，生化推動無力，痰濁血瘀等病理產(chǎn)物堆積，久則氣虛血瘀。治療上以活血化瘀、平肝潛陽為主[22]，現(xiàn)代藥理學研究也已證實丹參、鉤藤、黃芪等中藥均具有逆轉(zhuǎn)LVH作用[25]。此外，ARBs較ACEI類藥物作用靶點更專一，能在高血壓早期心室重構(gòu)時發(fā)揮作用，且能逆轉(zhuǎn)LVH。

本研究結(jié)果顯示中藥聯(lián)合ARBs在改善LVH、控制血壓方面總體優(yōu)于ARBs，且臨床癥狀改善效果更明顯，兩組患者均有輕微胃腸不適的不良反應，治療組1例患者輕微潮熱，1例輕微心悸。對照組未見水腫等ARBs常見不良反應。

分析本研究納入的文獻發(fā)現(xiàn)，多數(shù)文獻對隨機方法、分配隱藏和盲法的描述不具體，缺乏對具體證型或體質(zhì)的單一整體進行干預觀察。本研究納入的文獻均來自國內(nèi)，其方法學質(zhì)量整體偏低，可能影響結(jié)論外推性，因此本研究結(jié)果有待納入更多高質(zhì)量的研究以進行進一步驗證。