痛風急性發作期CA72-4水平升高患者的臨床特點

楊亞旭，張芳

（南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院（江蘇省中西醫結合醫院）風濕免疫科，江蘇 南京 210028）

痛風是一種常見的炎性關節疾病，典型表現為間歇性關節炎發作，伴有血清尿酸升高、尿酸鹽沉積[1]。高尿酸血癥是多種因素共同作用的結果，但主要原因是腎臟尿酸排泄不足，約2/3的尿酸排泄發生在腎臟，其他的排泄發生在腸道、皮膚等[2]。腫瘤標志物是血液或組織中的小循環分子，由腫瘤或宿主免疫細胞對癌癥的反應產生[3]。糖類抗原72-4（CA72-4）是1981年從乳腺癌肝轉移灶內檢測到的高分子類糖蛋白分子。CA72-4 升高多見于消化道惡性腫瘤、乳腺癌等。現有研究表明秋水仙堿的使用可能造成痛風患者CA72-4顯著升高[4-5]，且停藥后CA72-4水平明顯下降。研究者在臨床發現痛風急性期患者可單獨出現CA72-4水平明顯升高（多可達測量值上限），其他腫瘤指標正常，經胸腹部CT平掃+增強、胃腸鏡甚至PET-CT檢查，胃腸發現明顯病灶，并在急性炎癥得到控制后明顯下降。本研究探究痛風急性發作期CA72-4升高患者的臨床特點，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017 年7 月至2018 年12 月本院風濕免疫科門診收治的急性痛風發作患者63 例作為研究對象，其中男60例，女3例；平均年齡（55.53±14.75）歲；平均病程（7.37±5.10）年；發病受累關節（1.45±0.87）個。以CA72-4高于正常值（正常范圍：0～6.90 U/mL）患者作為CA72-4升高組（n=43），CA72-4在正常范圍作為對照組（n=20）。

納入標準：基線時期（痛風急性發作期）均未使用秋水仙堿；符合急性痛風發作的診斷標準；對本研究知情并簽署知情同意書；本研究經本院倫理委員會審核批準。排除標準：合并腫瘤者；其他代謝性疾病病史者。

1.2 方法 所有患者在基線時期及治療后（痛風緩解期）進行常規血細胞分析、C-反應蛋白（CRP）、生化、24 h 血尿酸測定、24 h 尿肌酐測定及CA72-4 水平檢測等。根據患者病情需要分別選用糖皮質激素、非甾體抗炎藥控制急性期病情，1周后復查相關指標，根據患者病情個體化差異選擇是否聯合使用秋水仙堿（每次0.5 mg，每晚1 次）預防痛風急性發作（若患者無使用禁忌及不良反應則整個治療期間均使用秋水仙堿）。若患者使用期間出現不良反應則停用相應藥物，予以對癥處理，并退出研究。

1.3 觀察指標 觀察基線時期患者的臨床資料；觀察CA72-4升高組基線時期及治療后相關數據。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，符合正態分布計量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，不符合正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，計數資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線時期CA72-4 升高組和對照組臨床資料比較 基線時期，CA72-4 升高組CA72-4 水平明顯高于對照組（P＜0.05）。CA72-4升高組年齡、病程與對照組比較差異無統計學意義。CA72-4 升高組患者血尿酸水平略高于對照組，但差異無統計學意義。CA72-4 升高組發作關節數少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。CA72-4升高組尿酸排泄不良型為76.74%，與對照組（65.00%）比較差異無統計學意義。此外，后期治療中CA72-4 升高組合并使用秋水仙堿率高于對照組，見表1。

表1 基線時期CA72-4升高組和對照組臨床資料比較Table1 Comparison of clinical data between elevated CA72-4 groupand control group at baseline

2.2 CA72-4 升高組基線時期及治療后CA72-4 水平比較治療后，CA72-4 升高組患者有1 例患者CA72-4 水平輕度上升，1 例患者CA72-4 水平未變化，其他患者雖該值仍高于正常值，但均明顯下降。此外，CA72-4升高組患者UA、CRP均較治療前明顯下降（P＜0.05），見表2。

表2 CA72-4升高組治療前后CA72-4、UA和CRP水平比較（±s）Table 2 Comparison of CA72-4,UA and CRP levels before and after treatment in elevated CA72-4 group(±s)

表2 CA72-4升高組治療前后CA72-4、UA和CRP水平比較（±s）Table 2 Comparison of CA72-4,UA and CRP levels before and after treatment in elevated CA72-4 group(±s)

P值＜0.001 0.010 0.002指標CA72-4（U/mL）UA（μmol/L）CRP（mg/L）基線時期188.56±141.03 488.50±149.73 60.92±58.19治療后48.39±43.45 423.05±82.62 13.21±7.48

2.3 CA72-4 升高組不同類別治療前后CA72-4 水平比較CA72-4升高組中年齡＞55歲患者基線時期CA72-4水平明顯高于≤55歲患者（P＜0.05），治療后CA72-4水平均明顯降低。單關節及多關節患者基線時期與治療后CA72-4水平比較差異均無統計學意義。無論患者是否使用秋水仙堿治療后CA72-4水平均較基線時期明顯下降。排泄不良型及混合型患者基線時期CA72-4 水平明顯高于尿酸生成過多型；治療后，各類型CA72-4水平比較差異無統計學意義。治療前后，CRP 水平正?；颊吲cCRP 水平升高患者CA72-4 水平比較差異無統計學意義，見表3。

表3 CA72-4升高組按不同分類方法分組治療前后CA72-4水平比較（±s，U/mL）Table 3 Comparison of CA72-4 levels before and after treatment in the elevated CA72-4 group according to different classification methods(x±s,U/mL)

表3 CA72-4升高組按不同分類方法分組治療前后CA72-4水平比較（±s，U/mL）Table 3 Comparison of CA72-4 levels before and after treatment in the elevated CA72-4 group according to different classification methods(x±s,U/mL)

項目年齡（歲）關節數（個）是否使用秋水仙堿尿酸排泄類型CRP＞55（n=22）≤55（n=21）P值單關節（n=29）多關節（n=14）P值是（n=28）否（n=15）P值排泄不良型（n=32）混合型（n=7）生成過多型（n=4）P值正常（n=9）升高（n=34）P值基線時期239.78±97.68 137.52±123.15 0.012 191.02±123.25 186.12±123.92 0.925 198.82±122.84 178.28±123.45 0.604 253.17±113.58 215.70±112.82 96.81±45.12 0.042 205.46±121.41 171.66±122.92 0.460治療后34.29±32.35 63.47±58.85 0.195 43.40±35.86 53.38±51.53 0.559 59.62±33.82 37.16±23.74 0.174 79.68±62.75 39.16±21.79 26.33±4.46 0.204 42.87±30.16 53.91±48.94 0.701

3 討論

CA72-4是一種非特異性腫瘤標志物，是Colcher于1981年報道的一種高分子量腫瘤相關糖蛋白（220～400 kDa）。CA72-4 在卵巢癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌中均存在過表達情況，但在大多數良性腫瘤和正常成人組織中表達較少[6-7]。有研究表明，腫瘤相關抗原（tumor-associated antigen，TAA）除癌細胞外，還可能在炎癥細胞表面表達[8]。在一些結締組織疾病中，惡性腫瘤的發病率可能升高。1863年，Virchow 首次提出癌癥和炎癥之間的聯系[9]。炎性細胞和腫瘤細胞可識別多種相同的細胞表面抗原，這些共享抗原包括已經在白細胞表面上檢測到的腫瘤相關抗原以及癌細胞[10]。從細胞表面脫落的TAAs 以可溶性形式出現，并易于患者血清中檢測出，且類風濕關節炎患者血清中CA125和CA19-9的表達增加；在系統性硬化癥患者血清中檢測CA19-9、CA125和CA15-3 的高水平表達。此外，血清CA15-3 水平與系統性硬化癥肺受累相關。系統性紅斑狼瘡患者血清中CA125 濃度升高，且CA15-3 水平與CRP 相關[11-13]。CRP 是一種非特異性但敏感的炎癥反應標志物，本研究發現痛風患者急性發作期CA72-4 升高，且與年齡、病程、血尿酸水平、CRP 水平無相關性；尿酸排泄不良型患者痛風急性發作期CA72-4 水平較尿酸生成過多型及混合型高，可能與該尿酸排泄類型患者基數較大有關，該結果仍需后續大樣本實驗支持。

秋水仙堿是研究最早的一種生物堿，屬于百合科秋水仙屬植物，目前用于多種疾病（如白塞病、家族性地中海熱、心包炎、動脈粥樣硬化、腫瘤等）的治療。其具有抑制有絲分裂作用，且已證明對不同癌細胞系的細胞具有毒性作用[14]。秋水仙堿是痛風急性發作期抗炎和預防痛風急性發作的有效藥物。秋水仙堿主要通過抑制炎癥小體活化和下游炎癥細胞因子的產生從而產生抗炎作用[15]。常見的秋水仙堿引起的不良反應主要包括胃腸道癥狀、肝毒性、心臟毒性、骨髓抑制、低鈣血癥和脫發等。有研究發現，服用秋水仙堿的痛風患者CA72-4水平明顯升高，甚至高于正常值的10倍以上，停藥后相關水平會隨之下降。而使用非甾體抗炎藥、激素、非布司他、別嘌呤醇、苯溴馬隆并不會導致CA72-4升高[16]。對目前秋水仙堿與CA72-4 升高間相關性的文獻[4、17-18]進行分析后發現，檢測CA72-4時均為痛風急性發作時，多在秋水仙堿停用2 周后復查CA72-4 明顯下降。但本研究基線時期所有患者均未使用秋水仙堿，仍有部分患者CA72-4 水平明顯升高，且將患者按治療時是否使用秋水仙堿進行分組，除兩位患者CA72-4 水平未見下降外，其他基線時期CA72-4 升高的患者無論是否合并使用秋水仙堿CA72-4水平經急性期抗炎治療后均明顯下降。即痛風患者CA72-4水平升高可能與使用秋水仙堿無關。

基線時期CA72-4水平與CRP水平無明顯相關性，但治療后患者CA72-4 水平的變化值與CRP 水平的變化值存在相關性，因此，痛風患者急性發作期CA72-4水平升高可能與患者急性炎癥狀態相關。因臨床完善胃腸鏡、胸腹部CT平掃+增強、PET-CT花費較高，患者一般情況對腫標異常升高接受度較差，故臨床醫生在觀察到痛風急性期患者CA72-4 水平升高，評估患者一般情況，與患者充分溝通后可待急性期炎癥狀態控制后復查，若復查結果未見降低或進一步升高，再予安排相關檢查排查腫瘤。但本研究樣本量較少，秋水仙堿主要為預防痛風急性發作使用，未作為急性期治療藥物，研究結果與目前的文獻結果存在差異，此類情況的出現是否與痛風急性發作期產生與CA72-4抗原結合位點結構相似的化學成分有關，而非秋水仙堿的代謝產物或秋水仙堿引起CA72-4的過度表達仍需進一步的基礎實驗研究支持。