利妥昔單抗聯(lián)合沙利度胺維持治療老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的療效評價(jià)

王 聰，吳重陽，趙海濤，韓雪萍，申婭媚，張玉霞，張花花，郭發(fā)慧，楊子龍

0 引言

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是成人最多見的非霍奇金淋巴瘤類型，幾十年來，隨著利妥昔單抗(Rituximab)的問世，利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)、阿霉素(Adriamycin)、長春新堿(Vincristine)、潑尼松(Prednisone)的R-CHOP化療方案已大大改善了臨床療效，但仍有30%～40%的患者復(fù)發(fā)或者進(jìn)展[1]。而且DLBCL老年患者因常患有其他基礎(chǔ)疾病、自身抵抗力及免疫力減退，預(yù)后較年輕患者差，而且在淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)評分(International prognostic index,IPI)和淋巴瘤改良國際預(yù)后指數(shù)評分(National Comprehensive Cancer Network-International prognostic index,NCCN-IPI)等多種預(yù)后評價(jià)系統(tǒng)中，年齡是重要的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2-3]。這些都表明，老年人的DLBCL有其自身的特點(diǎn)，治療上與年輕人應(yīng)有所區(qū)別。沙利度胺(Thalidomide)是一種血管抑制劑，動物體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證明其具有抗腫瘤作用[4-5]。雖然來那度胺已被NCCN指南推薦為DLBCL的一線維持治療[6-7]，但因經(jīng)濟(jì)原因，我院患者較少使用。因此，本研究分析利妥昔單抗聯(lián)合沙利度胺維持治療老年DLBCL的療效，探討老年DLBCL的維持治療方案。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選取甘肅省武威腫瘤醫(yī)院血液科2013年3月至2019年3月收治的病理確診的86例DLBCL患者，所有患者確診參照診斷按 2008年WHO分類。均經(jīng)R-CHOP21或R-CHOP14方案治療6～8個周期后完全緩解。DLBCL患者按安-阿伯分期法(The Ann Arbor staging classification)進(jìn)行分期，按IPI進(jìn)行預(yù)后評分。患者均無重要器官功能障礙；血常規(guī)、肝、腎和心臟功能正常或接近正常；預(yù)計(jì)生存期>1年，具有客觀評價(jià)指標(biāo)。依據(jù)DLBCL患者治療的經(jīng)過分為2組：治療組43例，患者足療程化療完全緩解后，接受2年的利妥昔單抗聯(lián)合沙利度胺維持治療(利妥昔單抗375 mg/m2，每3個月1次；沙利度胺50 mg，睡前口服，1次/d，每5日增加50 mg，增加至200 mg后維持該劑量口服，1次/d)；對照組43例，患者足療程化療完全緩解后，接受2年的利妥昔單抗維持治療(375 mg/m2，每3個月1次)。兩組患者均定期隨訪，前2年每3個月1次，之后每半年1次體格檢查，包括增強(qiáng)CT、鐵蛋白、β-2MG、LDH、血沉和骨髓穿刺等。對比兩組患者療效、疾病進(jìn)展情況及不良反應(yīng)。

1.2 藥品 利妥昔單抗購自上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：100 mg/10 ml、500 mg/50 ml；沙利度胺片購自常州制藥廠有限公司，規(guī)格：50 mg/片。

1.3 評價(jià)指標(biāo) 按照《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》判斷完全緩解、未緩解、疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。無進(jìn)展生存(PFS)時間：自入組至第1次腫瘤進(jìn)展、死亡或隨訪截止日期。總生存(OS)期：自確診時至死亡或隨訪截止日期。通過查閱病歷及電話隨訪，隨訪截止至2019年10月15日，中位隨訪時間45.7個月(16～79個月)。

不良反應(yīng)評價(jià)：按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良反應(yīng)記錄與評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)比較采用秩和檢驗(yàn)，率的比較采用卡方檢驗(yàn)，預(yù)后分析采用Kaplan-Meier法，并描繪生存曲線。組間差異采用Log Rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征分析 治療組與對照組在性別、年齡、分期、分組、IPI預(yù)后評分等疾病特征方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間具有可比性，見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較

2.2 兩組患者無進(jìn)展生存及總生存比較 治療組中位OS為53個月(16～79個月)，對照組中位OS為43個月(17～70個月)(P<0.01)；治療組中位PFS為41個月(5～69個月)，對照組中位PFS為30個月(4～58個月)(P<0.05)。治療組患者的2年、3年OS率雖然高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而治療組患者的4年、5年OS率高于對照組患者(P<0.01)；即利妥昔單抗聯(lián)合沙利度胺維持治療可延長老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的長期生存率，見表2。治療組患者的1年、2年P(guān)FS率雖然高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，而治療組患者的3年、4年、5年P(guān)FS率高于對照組患者(P<0.05)，即利妥昔單抗聯(lián)合沙利度胺維持治療可延長老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的長期無進(jìn)展生存率，見表3。圖1提示利妥昔單抗聯(lián)合沙利度胺維持治療可延長老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的長期生存和無進(jìn)展生存(P<0.01)。

表2 兩組患者1～5年總生存率比較

表3 兩組患者1～5年無進(jìn)展生存率比較

圖1 兩組患者總生存曲線(A)和無進(jìn)展生存曲線(B)

2.3 不良反應(yīng) 全部患者在整個治療過程中按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行安全性評估。治療組出現(xiàn)5例不良反應(yīng)，其中1例(2.33%)輸注利妥昔單抗出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)，暫停輸液后癥狀消失，減慢滴注速度后再未發(fā)生；1例(2.33%)患者出現(xiàn)肢端麻木，考慮為口服沙利度胺導(dǎo)致的末梢神經(jīng)炎，給予營養(yǎng)神經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)；1例(2.33%)患者出現(xiàn)嗜睡，減少沙利度胺至150 mg后可耐受；2例(4.65%)患者出現(xiàn)乏力，經(jīng)對癥處理后可以耐受。對照組出現(xiàn)3例不良反應(yīng)，其中2例(4.65%)輸注利妥昔單抗出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)，暫停輸液后癥狀消失，減慢滴注速度后再未發(fā)生；1例(2.33%)出現(xiàn)乏力，經(jīng)對癥處理后可以耐受。無肝腎功能損害、血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、心臟損害、靜脈血栓等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

DLBCL屬于侵襲性非霍奇金淋巴瘤，主要治療方式是放化療綜合治療，但放化療治療后易復(fù)發(fā)，而維持治療可降低DLBCL的復(fù)發(fā)率并控制疾病進(jìn)展[8-9]。年輕患者復(fù)發(fā)后可選擇大劑量的化療或自體/異體造血干細(xì)胞移植，而老年DLBCL患者，大多一般狀況不佳，無法耐受大劑量的化療，亦因各種基礎(chǔ)疾病不適合移植[10]，因此，老年DLBCL患者維持治療的必要性以及其能否改善患者預(yù)后的臨床問題值得我們思考。迄今為止，DLBCL的維持治療并不統(tǒng)一。最早以干擾素在標(biāo)準(zhǔn)化療完全緩解后進(jìn)行維持治療，但效果并不顯著。之后隨著利妥昔單抗的問世，研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗單藥維持治療DLBCL有顯著療效[11-12]。沙利度胺是谷氨酸衍生物，具有免疫調(diào)節(jié)、抑制血管生成、抗炎、抗腫瘤等作用[5，13]。已經(jīng)有報(bào)道，DLBCL患者化療之后選擇沙利度胺維持治療可延長無進(jìn)展生存期[14]。

本研究顯示，利妥昔單抗聯(lián)合沙利度胺維持治療組的患者總生存時間、無進(jìn)展生存時間明顯長于對照組患者。說明利妥昔單抗聯(lián)合沙利度胺維持治療老年DLBCL，可延長患者的長期生存時間及無進(jìn)展生存時間。

綜上所述，使用利妥昔單抗聯(lián)合沙利度胺在≥60歲的老年DLBCL患者化療后進(jìn)行維持治療，總生存時間及無進(jìn)展生存時間延長，且安全性好，輕微不良反應(yīng)發(fā)生率較低，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。可能的機(jī)制:(1)可降低DLBCL患者的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的水平，產(chǎn)生細(xì)胞毒性和免疫抑制作用，提高患者的臨床療效；(2)抑制腫瘤壞死因子，減少淋巴瘤血管的生成，進(jìn)一步抑制腫瘤的生長。但由于本機(jī)構(gòu)條件限制，未能與其他維持治療方案進(jìn)行比較，且部分患者隨訪時間較短，有必要進(jìn)行更大樣本量和更長隨訪時間的研究，并對相關(guān)機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)探討。