復方甘草酸苷注射液對血壓及電解質影響的回顧性研究

王 娜，張 莉，蔡 艷，王海濤，楊 鑫，張抗懷

0 引言

復方甘草酸苷注射液是一種復方制劑，其組分包括甘草酸苷、甘氨酸及鹽酸半胱氨酸。甘草酸苷是從中藥甘草中提取的有效成分，通過抗過敏以及對花生四烯酸代謝酶的阻礙發揮抗炎作用，同時還具有免疫調節、抑制肝細胞損傷、促進肝細胞增殖、抑制病毒增殖和滅活病毒等作用，臨床主要用于治療慢性肝病，改善肝功能異常，也可用于治療濕疹、皮膚炎及蕁麻疹等。隨著復方甘草酸苷注射液的廣泛使用，其不良反應也引起了臨床的關注，文獻報道的不良反應包括過敏性休克、耳鳴、水腫、橫紋肌溶解、心力衰竭、血壓升高及低血鉀等[1-5]，但都屬于個案報道。本研究采用回顧性研究方法，分析復方甘草酸苷注射液導致血壓升高及低鉀血癥的危險因素，為臨床安全使用復方甘草酸苷注射液提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 從醫院HIS系統中篩選出2018年12月至2019年12月入住西安交通大學第二附屬醫院，并接受復方甘草酸苷注射液(20 ml/支，日本米諾發源制藥株式會社,批號：E0518)治療的患者,共1 240例。剔除繼發性高血壓、原發性高血壓控制不佳、用藥前血清鉀水平<3.5 mmol/L、正在服用利尿劑或糖皮質激素、用藥前或用藥后未監測血壓及電解質、同時或序貫使用其他甘草酸制劑的患者。

最終共納入300例患者，病例有效入選率約為24.19%，其中男167例，女133例。

1.2 研究方法 收集上述患者的臨床資料，包括姓名、性別、年齡、病案號、就診科室、臨床診斷、是否合并高血壓等。記錄復方甘草酸苷注射液的使用情況(劑量、溶媒、給藥方式、療程等)，記錄治療開始前、治療過程中、治療結束時的血壓、電解質監測結果，以及血壓升高、低鉀血癥出現的時間，其中患者的血壓值取自護理記錄單，血鉀值取自病歷系統中的檢驗報告。分析血壓升高及低鉀血癥的危險因素。

參照2018年《中國高血壓防治指南》，血壓升高的判定標準為：收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。

2 結果

2.1 一般資料 使用復方甘草酸苷注射液的300例患者中，肝臟疾病134例(44.67%)，濕疹、皮炎等皮膚疾病61例(20.33%)，腫瘤化療導致的肝功能異常62例(20.67%)，過敏性紫癜8例(2.67%)，其余診斷35例(11.66%)。300例患者中血壓正常的患者266例(男148例，女118例)，合并高血壓的患者34例(男19例，女15例，服用1種降壓藥物的患者19例，服用2種降壓藥物的患者11例，服用3種降壓藥物的患者4例)，年齡最大者96歲，最小者1歲，平均年齡(52.36±15.21)歲，用藥療程最長30 d，最短1 d，平均用藥天數(7.60±6.89)d。

2.2 血壓升高發生情況及危險因素分析 300例使用復方甘草酸苷的患者中，共有56例患者出現血壓升高，發生率為18.67%。比較兩組患者的性別、年齡，復方甘草酸苷的日劑量、溶媒、用藥療程，以及是否合并高血壓。結果顯示，男性患者更容易并發血壓升高(P=0.020)，發生血壓升高組的患者年齡較大[(62.46±14.18)歲vs. (44.67±20.84)歲，P<0.001]，復方甘草酸苷的日劑量較高[(72.50±20.38) mlvs.(58.67±26.97)ml，P<0.001]，合并高血壓的比例較高(30.36%，P<0.001)。并發血壓升高組與未發生血壓升高組之間的用藥療程、溶媒之間差異無統計學意義(P>0.05)。具體見表1。

34例合并高血壓的患者中，服用1種降壓藥物的患者有9例出現血壓升高，服用2種降壓藥物的患者有7例出現血壓升高，服用3種降壓藥物的患者有1例出現血壓升高。采用Fisher′s精確檢驗分別對兩組患者進行比較，并發血壓升高組與未發生血壓升高組之間的降壓藥物服用情況差異無統計學意義(P>0.05)。具體見表2。

表1 并發血壓升高組與未發生血壓升高組的資料比較

表2 并發血壓升高組與未發生血壓升高組服用降壓藥物的情況比較

以是否發生血壓升高作為因變量，患者性別、年齡(分為2組，>60歲和≤60歲)、平均日劑量(分為2組，>60 ml和≤60 ml)、療程(分為2組，>7.5 d和≤7.5 d)、溶媒(分為2組，5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液)、是否合并高血壓(分為2組，合并高血壓和不合并高血壓)為自變量，進行二元Logistic回歸分析，計算各因素的OR值和95%CI。

結果顯示，對血壓升高的發生有顯著影響(P<0.05)的因素包括性別、年齡、日劑量、合并高血壓，具體結果見表3。

表3 復方甘草酸苷注射液致血壓升高的危險因素分析

2.3 低鉀血癥發生情況及危險因素分析 300例使用復方甘草酸苷的患者中，共有37例(12.33%)出現低鉀血癥。比較兩組患者的性別、年齡、復方甘草酸苷的日劑量、溶媒、用藥療程以及是否合并高血壓。結果表明，發生低鉀血癥組的患者年齡較高[(56.22±13.69)歲vs.(46.86±21.53)歲，P=0.001]，復方甘草酸苷的日劑量較高[(70.27±19.79) mlvs.(59.96±27.49) ml，P=0.007]，使用療程較長[(10.03±7.34)dvs.(7.32±6.74)d，P=0.040]，合并高血壓的比例較高(21.62%，P=0.035)。并發低鉀血癥組與未發生低鉀血癥組的性別、溶媒之間差異無統計學意義。具體見表4。

以是否發生低鉀血癥作為因變量，患者性別、年齡(分為2組，>60歲和≤60歲)、平均日劑量(分為2組，>80 ml和≤80 ml)、療程(分為2組，>10 d和≤10 d)、溶媒(分為2組，5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液)、是否合并高血壓(分為2組，合并高血壓和不合并高血壓)為自變量，進行二元Logistic回歸分析，計算各因素的OR值和95%CI。

結果顯示，對低鉀血癥的發生有顯著影響(P<0.05)的因素包括年齡、合并高血壓，具體結果見表5。

2.4 不良反應的處理及轉歸 56例使用復方甘草酸苷注射液并發血壓升高的患者中，31例出現癥狀，以頭暈、頭痛、乏力為主要臨床表現，其余25例患者為血壓監測時發現，無明顯臨床癥狀。37例使用復方甘草酸苷注射液并發低鉀血癥的患者中，19例出現癥狀，以厭食、惡心、嘔吐、乏力為主要臨床表現，其余18例患者為電解質監測時發現，無明顯臨床癥狀。并發血壓升高的患者停止使用復方甘草酸苷注射液，并發低鉀血癥的患者停止使用復方甘草酸苷注射液，并給予口服或靜脈補鉀治療后好轉，未影響原患疾病的病程及預后。

表4 并發低鉀血癥組與未發生低鉀血癥組的資料比較

表5 復方甘草酸苷注射液致低鉀血癥的危險因素分析

3 討論

甘草酸苷及其在體內的水解成分甘草次酸是復方甘草酸苷注射液發揮治療作用的主要活性成分，通過阻斷炎癥級聯反應的關鍵酶PLA2，甘草酸及甘草次酸可使PLA2誘導產生的一系列炎癥因子釋放顯著減少，從而發揮強大的抗炎作用[6]。因此，復方甘草酸苷注射液在肝臟疾病及皮膚疾病的治療中得到了廣泛使用，國內許多肝病相關的專家共識也將甘草酸制劑作為抗炎保肝治療的推薦治療藥物[7-8]。但隨著復方甘草酸苷注射液在臨床的使用，其不良反應尤其是對血壓和電解質的影響引起了醫師和藥師的關注。

甘草次酸與δ 4-5-β還原酶的親和力大于類固醇，阻礙了醛固酮和類固醇在肝臟的滅活，產生明顯的鹽皮質激素樣作用。同時甘草次酸還能夠抑制腎臟11-β羥基類固醇脫氫酶2型，阻止體內氫化可的松轉化為可的松，氫化可的松的結構與醛固酮類似，可與腎臟內的鹽皮質激素受體結合發揮鹽皮質激素樣作用[9-11]。假性醛固酮增多癥患者血液中醛固酮的水平正常或降低，但臨床表現出醛固酮增多的癥狀，主要特征是血壓升高、低血鉀及水鈉潴留。

本研究結果表明，使用復方甘草酸苷注射液的患者血壓升高的發生率為18.67%，男性、年齡>60歲、復方甘草酸苷日劑量>60 ml以及合并高血壓的患者在使用復方甘草酸苷治療的過程中發生血壓升高的風險較高。低鉀血癥的發生率為12.33%，年齡>60歲及合并高血壓的患者發生低鉀血癥的風險較高。

高齡患者使用復方甘草酸苷時更容易發生血壓升高和低鉀血癥，可能是因為隨著年齡增長，血液中氫化可的松、尿游離氫化可的松與可的松的比值及其代謝物的比值都會增高，從而導致其體內11-β羥基類固醇脫氫酶2型的活性降低[12]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活在原發性高血壓的發病機制中占有重要地位，研究表明，原發性高血壓患者體內的醛固酮水平高于正常患者[13-15]。高血壓患者在使用復方甘草酸苷治療時，可能會因為體內醛固酮水平的進一步升高而引起血壓上升及低鉀血癥。

4 小結

隨著復方甘草酸苷注射液在臨床的廣泛使用，其對血壓及電解質水平的影響應引起醫務人員的重視。尤其是男性患者、高齡患者、使用高劑量復方甘草酸苷注射液的患者以及合并高血壓的患者，在使用復方甘草酸苷的治療過程中應注意監測血壓及電解質水平。一旦發生血壓升高或低鉀血癥，應及時給予對癥治療，必要時停止使用復方甘草酸苷注射液。此外，臨床在超適應證或超劑量使用復方甘草酸苷注射液時，應充分評價其收益是否大于風險。